Anlagentechnik für sterile und ultrareine Prozesse

Mit der Entwicklung der Lebensmitteltechnik, der pharmazeutischen Technik und der Biotechnologie hat sich die sterile Prozesstechnik herausgebildet, die an die Apparate- und Anlagentechnik höchste Hygieneanforderungen stellt. Es müssen dabei Bedingungen geschaffen und ständig eingehalten werden, die eine Kontamination der Produkte durch Fremdstoffe sicher verhindern. Es werden in diesem Einführungskapitel Grundlagen der Hygiene und der Mikrobiologie vorgestellt, die Folgen von Kontaminationen mit Mikroorgansimen betrachtet und Einflussfaktoren auf die Vermehrung von Mikroorganismen diskutiert. Zudem werden die einzelnen Teilgebiete der sterilen Prozesstechnik vorgestellt, die zugleich einen Überblick über die weiteren Inhalte des Buches darstellen: Dazu gehören die rechtlichen Vorgaben (Kap. 2) und Normen (Kap. 3) für hygienische und sterile Prozesse, die Reinigung (Kap. 4), Desinfektion und Sterilisation (Kap. 5 und 7) von Anlagen und deren Hygienic Design (Kap. 6). Es wird auch auf den Trend der sterilen Prozesstechnik zur Single-Use-Technologie eingegangen (Kap. 10). Eng verwandt mit den Anforderungen der sterilen Prozesstechnik ist die ultrareine Prozesstechnik, die insbesondere in der Medizinprodukte- oder Elektronikindustrie von Bedeutung ist, bei der bereits kleinste Mengen einer unerwünschten Substanz zur Verunreinigung eines Produktes oder Störung eines Produktionsablaufs führen können. Für ultrareine Prozesse ist eine Reinraum- bzw. Containmenttechnik (Kap. 9) notwendig, die häufig mit einer Reinstwasserbereitung (Kap. 8) kombiniert ist.

Die hohen Anforderungen an hygienische und sterile Prozesse sind durch eine Reihe rechtlicher Vorgaben auf der EU-Ebene verbindlich festgelegt. Vorgaben für hygienische und sterile Prozesse finden sich in der Maschinenrichtlinie sowie in verschiedenen Verordnungen zur Verarbeitung von Lebensmitteln (Lebensmittelbasisverordnung (EG) 178/2002, Lebensmittelhygieneverordnungen (EG) 852/2004 und (EG) 853/2004, Werkstoffverordnung (EG) 1935/2004 und Kunststoffverordnung (EU) 10/2011). Zur Herstellung von Arzneimitteln gelten die Vorschriften der GMP-Richtlinie (EU) 2017/1572 mit dem EU-GMP-Leitfaden, während für Medizinprodukte die Medizinprodukteverordnung (EU) 2017/745 Gültigkeit hat. Die entsprechende Umsetzung in deutsches Recht erfolgt über die Maschinenverordnung des Produktsicherheitsgesetzes, das Lebensmittel- und Futtermittelgesetzbuch, das Arzneimittelgesetz und das Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz. In dem Kapitel werden Inhalte der EU-Richtlinien und -Verordnungen ausführlich beschrieben.

Die hygienegerechte Gestaltung verfahrenstechnischer Anlagen wird in einer Vielzahl von nationalen und internationalen rechtlichen Vorgaben gefordert. Viele der Anforderungen werden in Verbindung mit der Herstellung bestimmter Produktgruppen wie z. B. Lebensmitteln, Arzneimitteln oder Medizinprodukte formuliert. Meist werden Anforderungen beschrieben, jedoch keine Hinweise gegeben wie diese konkret erfüllt werden. Um diese Lücke zu schließen wurden von verschiedenen Organisationen Normen und Richtlinien erarbeitet, die auf den Anforderungen der rechtlichen Vorschriften aufbauen und anwendungsnah beschreiben wie die Anforderungen eingehalten werden können. Im Kapitel werden für hygienische und sterile Prozesse relevante DIN-, EN- und ISO-Normen zusammengestellt. Des weiteren werden internationale Organisationen aus dem Bereich der sterilen Prozesstechnik vorgestellt, die Richtlinien und Leitfaden für hygienische und sterile Prozesse erarbeiten. Das sind z. B. die European Hygienic Engineering Design Group (EHEDG), die Organisation 3-A, die National Sanitation Foundation (NSF), der International Food Standard (IFS), der Verbund für Angewandte Hygiene (VAH), die Europäische Forschungsgemeinschaft Reinigungs- und Hygienetechnologie (FRT), die International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE), die Gesellschaft Technologies of Life Sciences (TLS) des VDI und viele weitere.

Um eine Produktion unter hygienischen oder ultrareinen Bedingungen zu gewährleisten, müssen die verwendeten Anlagen in bestimmten Intervallen gereinigt werden. Die Sauberkeit der Anlagen ist in diesem Fall eine Voraussetzung zur Herstellung einwandfreier Produkte. Dazu ist ein effizientes Reinigungsverfahren notwendig. Ziel der Reinigung ist die möglichst vollständige Befreiung der produktberührenden Oberflächen von unerwünschten Stoffen, Produktresten und schädlichen Mikroorganismen. Bei geschlossenen Anlagen wird dazu in der Regel eine vollautomatische CIP-Reinigung (Cleaning in Place) eingesetzt, die eine Anlagenreinigung ohne Demontage ermöglicht. Der Aufbau und die Regelung einer CIP-Reinigung werden in dem Kapitel ebenso behandelt wie wissenschaftliche Grundlagen zu deren Einflussgrößen, wie z. B. die Art und Konzentration der Reinigungschemikalien, die Temperatur und die Strömungsmechanik während der Reinigung, die konstruktive Gestaltung der Anlage, die produktberührenden Werkstoffe und die Güte der produktberührenden Oberflächen. Es werden unterschiedliche Ansätze zur physikalischen Beschreibung der Reinigungskinetik vorgestellt, die zur Abschätzung der Reinigungszeit bis zum Erreichen eines bestimmten Reinigungsergebnisses wichtig ist. Der Nachweis des Reinigungserfolges und die Validierung der Effizienz des Reinigungsverfahrens werden ebenso im Kapitel behandelt.

Nach einer Reinigung sind die inneren Oberflächen einer Anlage nicht frei von Keimen. Bei hygienischen oder sterilen Prozessen sind weitere Maßnahmen notwendig, die die Keimanzahl vermindern. Eine Keimreduktion wird mit einer Desinfektion (Keimreduktion um den Faktor 10⁵) oder Sterilisation (Keimreduktion um den Faktor 10⁶ bis 10⁷) erreicht. Dazu werden Chemikalien wie Halogene (z. B. Natriumhypochlorit), starke Oxidationsmittel (z. B. Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Ozon), Tenside (z. B. quartäre Ammoniumverbindungen) oder Säuren und Laugen eingesetzt. Die dabei entstehende Rückstandsproblematik macht ein kontrolliertes Ausspülen der Anlage notwendig. Dieser Aufwand kann vermieden werden, wenn anstatt eines chemischen Desinfektionsmittels Hitze in Form von Wasserdampf oder Heißluft zur Sterilisation zum Einsatz kommt. Die notwendigen Sterilisationsbedingungen (z. B. Konzentration, Temperatur) zur Reduktion der Keimanzahl können über die Sterilisationskinetik abgeschätzt werden. Die wirtschaftliche Bewertung des Sterilisationsverfahrens ergibt sich über die notwendige Wirkdauer bis zum Erreichen einer bestimmten Keimreduktion, aber auch über die Materialverträglichkeit. In der Regel wird durch eine Validierung des Sterilisationsverfahrens nachgewiesen, dass das gewünschte Sterilisationsergebnis (z.B. nach dem 12D-Konzept) sicher erreicht wird.

Anlagen für eine hygienische oder aseptische Produktion werden oft einer automatisch ablaufenden CIP-Reinigung (Cleaning in Place) und einer nachfolgenden Desinfektion bzw. Sterilisation unterzogen. Dabei werden die inneren Oberflächen der Anlage über einen Spülkreislauf gereinigt, ohne die Anlage zu demontieren. Damit die hohen Forderungen der hygienischen und aseptischen Produktion erreicht werden, müssen die Anforderungen der Reinigung bereits bei der Anlagenkonstruktion berücksichtigt werden. Als Hilfe bei der konstruktiven Ausführung der Anlagen und ihrer Komponenten wurden Gestaltungsgrundsätze von der European Hygienic Engineering and Design Group EHEDG erarbeitet. Die Berücksichtigung der Grundsätze gewährleistet, dass eine hygienische oder aseptische Produktion in den Anlagen möglich ist. Dabei ist eine effiziente Reinigbarkeit der Anlage ist das zentrale Ziel des Hygienic Designs. Die detaillierten und vielseitigen EHEDG-Gestaltungsgrundsätze können in vier Gestaltungsregeln zusammengefasst werden. Auf Grundlage dieser vier Gestaltungsregeln wird erläutert, welche Werkstoffe sich für ein Hygienic Design eignen und wie die Konstruktionen von unterschiedlichen Anlagenelementen hygienegerecht auszuführen sind, z. B. Flansch- und Schraubverbindungen, Schweißverbindungen, Armaturen, Pumpen und Behälterreinigungssysteme.

Im Bereich der Mikrobiologie, Pharmazie, Biotechnologie und Lebensmitteltechnik werden zum Teil Filtrationsverfahren zur Reduzierung der Keimbelastung und zur Sterilisation von Flüssigkeiten und Gasen eingesetzt. Während das Ziel bei einer Entkeimungsfiltration die Reduzierung der Mikroorganismenanzahl um mehrere Zehnerpotenzen ist, wird bei einer Sterilfiltration die absolute Abtrennung aller Mikroorganismen angestrebt. Eine Entkeimungsfiltration wird unter anderem dann angewendet, wenn eine Keimreduktion bzw. Sterilisation durch Hitze eine negative Veränderung des Produktes zur Folge hätte. Zur Entkeimungsfiltration werden Membranfilter und Tiefenfilter eingesetzt. Bei der sterilen Prozesstechnik werden in der Regel Membrane über eine Dead-End-Filtration zur Entkeimung- und Sterilfiltration verwendet. Im Fall einer Sterilfiltration muss eine Validierung den dokumentierten Nachweis liefern, demzufolge die verwendete Filtereinheit bei den festgelegten Betriebsbedingungen ein steriles Filtrat liefert. Dieser Nachweis erfolgt über standardisierte Filtertests mit Bakteriensuspensionen, Prüfungen zur Integrität der Filtereinheit sowie Nachweise zum unbedenklichen Einsatz der Filtereinheit bezüglich einer Kontamination des Produktes.

Die Anforderungen an die Reinheit von Wasser sind sehr verschieden und je nach Anwendung durch Gesetze, Verordnungen oder Betriebsvorschriften festgelegt. In der sterilen und ultrareinen Prozesstechnik werden an das Wasser höhere Anforderungen gestellt als an Trinkwasser. In vielen Bereichen der Industrie ist der Einsatz von Reinstwasser unerlässlich. So wird Rein- und Reinstwasser in der Elektronikindustrie, der Solartechnik und der chemischen Industrie eingesetzt. Im pharmazeutischen Bereich unterscheidet man hochgereinigtes Wasser (Purified Water) für die Herstellung von Arzneimitteln und Wasser für Injektionszwecke (Water for Injection - WFI), das in Arzneimitteln Anwendung findet, die dem menschlichen Körper per Injektion zugeführt werden. Mit den bekannten Wasseraufbereitungsverfahren können diese Forderungen an die Qualität des Wassers erfüllt werden. Die Herstellung von Reinstwasser ist ein mehrstufiger Prozess, bei dem je nach Prozesskonfiguration und Anforderungen verschiedene Filtrations- und Membranverfahren zum Einsatz kommen und mit Verfahren zum Ionenaustausch sowie zur Destillation, Adsorption, Entgasung und Entkeimung kombiniert werden.

Reinräume sind in vielen Industriezweigen erforderlich. Insbesondere in Produktionsbereichen der Elektronik- und Halbleiterindustrie, in denen bei der Fertigung elektronischer Mikrochips durch die nanometergroßen Strukturen bereits kleinste Partikel stören, sind Reinräume unverzichtbar. Auch bei den Arbeitsmethoden der Mikrobiologie und der Gentechnik sowie bei der Herstellung von Arzneimitteln, Medizinprodukten, Feinchemikalien und Lebensmitteln muss die Konzentration von schädlichen Keimen und Partikeln in der umgebenden Luft durch die Reinraumtechnik reduziert werden. Dabei kann der Reinraumbereich einen kompletten Arbeitsraum umfassen oder eine gekapselte Kabine als ein sogenanntes Mini-Environment ausgeführt sein. In der pharmazeutischen Industrie werden Wirkstoffe unter definierten Bedingungen in sogenannten Isolatoren verarbeitet. Durch dieses Containment wird der Schutz des Produktes vor einer Kontamination und gleichzeitig der Schutz der Mitarbeiter vor den gefährlichen Produkten gewährleistet. Als Grundlage für die Errichtung und den Betrieb von Reinräumen dienen die ISO 14644, die VDI-Richtlinie 2083 sowie der EU-GMP-Leitfaden für den pharmazeutischen Bereich. Bei der Gestaltung der Reinräume sind insbesondere die Luftführung sowie die eingesetzten Filtersysteme von entscheidender Bedeutung.

Für den Einsatz in der Biotechnologie und biopharmazeutischen Labortechnik werden steril ausgelieferte Produkte, wie z. B. Kunststoffflaschen, Kunststoffbeutel, Filtercapsulen, Schlauchsysteme und Behälter für den einmaligen Gebrauch angeboten. Sie werden als Single-Use-Produkte nach dem Gebrauch wieder entsorgt. Zunehmend werden auch ganze Produktionsprozesse mit Single-Use-Produkten und Single-Use-Bioreaktoren errichtet. Die Ausführung einer Produktionslinie mit Single-Use-Produkten bedeutet, dass kein Teil, das mit dem herzustellenden Produkt in Berührung kommt, gereinigt und sterilisiert werden muss. Dadurch entfällt der apparative Aufwand für die Durchführung von Cleaning in Place (CIP)- und Sterilization in Place (SIP)-Prozeduren. Es werden Wasser und chemische Reinigungs- und Desinfektionsmitteln eingespart und eine Kreuzkontamination sicher ausgeschlossen. Für den Pharmabereich werden validierte Produkte angeboten, so dass damit der Qualifizierungsaufwand für eine Anlage reduziert wird. Dadurch können Entwicklungs- und Implementierungszeiten wesentlich verkürzt werden. Für den Hersteller von Single-Use-Produkten ist ein hoher Qualitätsstandard erforderlich, der über ein Qualitätsmanagementsystem sicherzustellen ist.