Chemical Biology of Carbohydrates
- 2026
- Buch
- Herausgegeben von
- Kazunobu Toshima
- Yukari Fujimoto
- Verlag
- Springer Nature Singapore
Über dieses Buch
Dieses Buch stellt das aufstrebende Gebiet der chemischen Biologie von Kohlenhydraten vor und präsentiert bedeutende Fortschritte bei der Erforschung der Kohlenhydratchemie und -biologie. Führende Experten in Japan erläutern ihre Forschung umfassend und integrieren dabei sowohl chemische als auch biologische Perspektiven. Der Band beleuchtet Forschungsstrategien, experimentelle Ansätze und die Herausforderungen in diesem interdisziplinären Bereich und bietet den Lesern Einblicke in die Entwicklung wissenschaftlicher Ideen und Methoden. Obwohl der Schwerpunkt auf japanischer Forschung liegt, ist der Inhalt für ein internationales Publikum relevant. Dieses Buch richtet sich an Doktoranden, Forscher und Pädagogen und bietet maßgebliches, aktuelles Wissen und dient als wertvolle Ressource für Lehre, Forschungsleitlinien und die Erforschung neuer Richtungen in der Kohlenhydratchemie und Biologie.
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Über dieses Buch
This book introduces the emerging field of chemical biology of carbohydrates, presenting significant advances in the study of carbohydrate chemistry and biology. Leading experts in Japan provide comprehensive explanations of their research, integrating both chemical and biological perspectives. The volume highlights research strategies, experimental approaches, and the challenges encountered in this interdisciplinary field, offering readers insight into the development of scientific ideas and methodologies. Although focused on Japanese research, the content is relevant to an international audience. Designed for graduate students, researchers, and educators, this book provides authoritative, up-to-date knowledge and serves as a valuable resource for teaching, research guidance, and exploring new directions in carbohydrate chemistry and biology.
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Inhaltsverzeichnis
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Frontmatter
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Precise Synthesis and Structure–Activity Relationship Studies of Low-Molecular-Weight Fucoidan Analogs
Daisuke Takahashi, Kazunobu ToshimaDieses Kapitel vertieft sich in die präzisen Studien zur Synthese und Struktur-Aktivität von Fucoidan-Analoga mit niedrigem Molekulargewicht und hebt deren Potenzial in der Krebstherapie und antiviralen Behandlung hervor. Die Forschung konzentriert sich auf die Synthese von Fucoidan-Analoga der Typen I, II und III mit jeweils unterschiedlichen Sulfationsmustern und deren Bewertung auf antiproliferative Aktivitäten gegen Krebszellen und hemmende Effekte auf Grippeviren und SARS-CoV-2-Infektionen. Zu den wichtigsten Ergebnissen zählen die Identifizierung des analogen FA07, das die Vermehrung von Krebszellen selektiv unterdrückt und dabei normale Zellen schont, und die Entwicklung eines dreiwertigen Liganden, der die Bindungsaffinität zu Hämagglutinin des Grippevirus signifikant erhöht. Darüber hinaus untersucht das Kapitel die Konzeption und Synthese eines neuartigen Fucoidan-Analogs, FA14, das eine starke hemmende Wirkung sowohl gegen SARS-CoV-2 als auch gegen Heparanase zeigt und vielversprechend als Dual-Targeting-Therapeutikum ist. Die detaillierten mechanistischen Studien und biologischen Auswertungen liefern ein umfassendes Verständnis der möglichen therapeutischen Anwendungen dieser Fucoidan-Analoga.KI-Generiert
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AbstractFucoidan, a sulfated polysaccharide, is primarily obtained from marine organisms, particularly brown algae and certain invertebrate species. Structurally, it is characterized by repeating units of l-fucose linked via either α(1 → 3) or α(1 → 4) glycosidic bonds. Fucoidan has been reported to exhibit a broad spectrum of biological activities, including anticancer activities and antiviral activities against both the influenza virus and SARS-CoV-2. Moreover, its safety as an edible component has contributed to growing interest in its potential therapeutic applications. However, the structural heterogeneity of fucoidan—arising from variations in glycosidic linkages, sulfation patterns, and molecular weights depending on the biological source and extraction conditions—has hindered the identification of specific glycan motifs responsible for its biological activities. To address this issue, elucidation of the detailed structure–activity relationships (SAR) using structurally well-defined fucoidan analogs is highly warranted. In this context, we focused on three types of fucoidan categorized based on their linkage patterns: type I, composed of α(1 → 3)-linked fucose; type II, composed of alternating α(1 → 3) and α(1 → 4) linked fucose; and type III, composed of α(1 → 4)-linked fucose. A series of low-molecular-weight fucoidan analogs with well-defined glycan backbones and diverse sulfation patterns was synthesized accordingly. SAR studies were subsequently conducted to elucidate the key structural features governing their biological activities. In this chapter, we present our recent work on the precise chemical synthesis of structurally defined low-molecular-weight fucoidan analogs and SAR investigations focusing on their anti-proliferative effects against human cancer cells, inhibitory activity against influenza virus infection, and inhibitory activity against SARS-CoV-2 infection. -
Chemical Approach to Uncover the Biological Functions of Sialic Acid-Containing Glycans
Hiromune Ando, Naoko KomuraDas Kapitel befasst sich mit der chemischen Synthese von Gangliosiden und konzentriert sich auf die Herausforderungen und innovativen Lösungen bei der stereoselektiven Einbindung von Sialinsäuren und der Konjugation von Glykan- und Ceramid-Verbindungen. Es beleuchtet die Entwicklung von Fluoreszenzsonden für die Einzelmolekül-Bildgebung und bietet Einblicke in das dynamische Verhalten von Gangliosiden in Zellmembranen. Der Text untersucht auch die biologischen Funktionen sialsäurehaltiger Glykane und ihre Rolle bei zellulären Interaktionen und Immunabwehrmechanismen. Darüber hinaus werden die Synthese von Gangliosidanaloga, die mit Fluoreszenzfarbstoffen modifiziert wurden, und ihre Anwendung bei der Untersuchung von Lipidflossen und Proteinwechselwirkungen diskutiert. Das Kapitel schließt mit der erfolgreichen Synthese fluoreszierender Gangliosidsonden und ihrer Verwendung in der Einzelmolekül-Bildgebung, die die spezifischen Wechselwirkungen zwischen Gangliosiden und CD59-Clustern aufdecken, die CD59-Cluster-Signalflotte und Homodimere stabilisieren.KI-Generiert
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AbstractSialic acid is critically involved in carbohydrate–protein interactions that regulate processes like cell growth, differentiation, adhesion, immune response, fertilization, cancer development, and viral infection. To detail the molecular basis on which sialic acid-containing glycans (glycoconjugates) exert their biological functions, chemical synthesis will play a vital role. Our group has been addressing the chemical synthesis of gangliosides and their functionalized analogs to clarify the unknowns about ganglioside’s behavior in the live cell membrane. Robust chemical methods for α-sialylation and the conjugation of glycan with lipid allowed for the development of the fluorescently labeled ganglioside probes, which retain biophysical nature as lipid raft molecules. The single-molecule imaging of gangliosides revealed the specific interaction between gangliosides and lipid raft constituting a cluster of GPI-anchored protein CD59 and cholesterol. This observation showed the continual and dynamic exchange of gangliosides between lipid raft domain and the bulk domain, indicating that lipid raft domains are dynamic entities. -
Synthetic Strategies for Di-, Oligo-, and Polysialic Acids with Applications as Siglec Ligands
Hiroshi Tanaka, Chihiro SatoDieses Kapitel vertieft die synthetischen Strategien für Di-, Oligo- und Polysialsäuren und konzentriert sich auf die Herausforderungen und Fortschritte bei der α (2,8) -Sialyse. Es untersucht die Entwicklung von doppelt carbonylgeschützten Sialylspendern, die die α-Selektivität und Reaktivität verbessern, und ihre Anwendung bei der Synthese strukturell definierter Sialinsäure-Oligomere. Der Text untersucht auch die funktionellen Studien zur Siglec-7-Erkennung und betont die Rolle von Sialinsäure-Oligomeren als Siglec-Liganden und ihr Potenzial für die Immunregulation und das Fortschreiten von Krebs. Darüber hinaus wird die Bedeutung der Multivalenz in Ligand-Rezeptor-Interaktionen und die Entwicklung synthetischer Glykopolymere für therapeutische Anwendungen diskutiert. Das Kapitel schließt mit einer Zusammenfassung der synthetischen Fortschritte und ihrer Auswirkungen auf biologische Studien über Sialinsäure-Siglec-Interaktionen, die einen umfassenden Rahmen für das Verständnis der physiologischen und pathologischen Bedeutung dieser Interaktionen bieten.KI-Generiert
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AbstractIn this study, we designed novel double carbonyl-protected sialyl donors that are able to control the conformation of glycerol side chains to enable highly α-selective α(2,8)-sialylation. BothN-acetyl and N-glycolyl derivatives were prepared and applied to the synthesis of structurally defined oligosialic acids. Using iterative cycles of 8-O-deprotection and glycosylation, we achieved efficient chain elongation in both disialic and octasialic acids in high yields, with complete α-selectivity at each step. Notably, the strategy was effective for both Neu5Ac- and Neu5Gc-containing sequences with loss of neither selectivity nor reactivity. Optimized deprotection conditions involving S-alkylthiocarbamate formation, selective oxidation, and mild basic hydrolysis allowed complete removal of protecting groups without N-acyl cleavage, which afforded α(2,8)-linked oligosialic acids in good yields. This method provides a robust platform for the synthesis of long-chain sialic acid oligomers, which includes the Neu5Gc-containing analogues that are valuable for studying biological functions and developing glycan-based probes for Siglec recognition. -
Chemical Biology of Core M3 O-Mannosyl Glycan
Jun-ichi Tamura, Kota Kotera, Haruto Taguchi, Takahiro TamuraDieses Kapitel vertieft sich in die chemische Biologie des Kernes M3 O-Mannosylglycan, wobei der Schwerpunkt auf dessen Struktur und biologischer Synthese liegt. Es unterstreicht die entscheidende Rolle des Dystroglykans bei der Stabilisierung der Muskelfasern und der Identifizierung des ersten O-Mannosylglykans bei Säugetieren. Der Text untersucht die vollständige Struktur und den biosynthetischen Weg des Kernes M3 O-Mannosylglycan, einschließlich der Entdeckung eines Tandem-Ribitolphosphats. Er diskutiert die Beteiligung von 18 Glykosyltransferasen an der Biosynthese und die Auswirkungen genetischer Störungen auf die Glykandehnung, die zu Muskeldystrophien führen. Das Kapitel behandelt auch die chemische Synthese von Matriglycan, sein Potenzial als therapeutisches Ziel und die Verwendung chemisch synthetisierter Glycan-Derivate als Primer für die Glycan-Dehnung. Außerdem wird die Bindungsaffinität von matriglykanischen Oligosacchariden zu Laminin und die enzymatische Zugabe von Ribitolphosphat zu GalNAc-Derivaten untersucht. Der Text schließt mit dem Potenzial dieser Ergebnisse zur Verbesserung der Symptome von Muskeldystrophien und der Bedeutung weiterer Forschung in diesem Bereich.KI-Generiert
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AbstractFacile structure of the core M3 O-mannosyl glycan has recently been elucidated. The glycan stabilizes muscle tissue by binding to dystroglycan and laminin at the reducing and non-reducing end, respectively. We succeeded to chemically synthesize pivotal parts of the core M3 O-mannosyl glycan including tandem ribitol phosphate and matriglycan. The former acted as primer of the enzymatic glycan elongation. The latter exhibited superior affinity for laminin. Our synthesized glycans may serve as medicine to stabilize the muscle tissue. -
Chemical Approaches to Understand Physiological Functions of High-Mannose-Type Glycan-Related Proteins
Mitsuaki Hirose, Kiichiro TotaniDieses Kapitel taucht in die komplexe Welt der Qualitätskontrolle von Glykoproteinen ein und konzentriert sich auf die Rolle von Glykanen vom Typ High-Mannose und ihre Verarbeitungsenzyme. Es untersucht die biosynthetischen und trimmenden Wege dieser Glykane und beleuchtet ihre entscheidende Rolle bei der Faltung, Sekretion und dem Abbau von Glykoproteinen. Der Text enthält eine detaillierte Analyse der Substratspezifitäten von Schlüsselenzymen wie UGGT1, Glucosidase II, CRT und EDEMs und betont die Bedeutung von Glycan-Verzweigungsmustern und Aglyconhydrophobie. Darüber hinaus wird der Einsatz synthetischer Glykansonden und Inhibitoren zur Aufklärung dieser Mechanismen diskutiert, was eine einzigartige Perspektive auf das Verständnis der Glykanfunktionen auf molekularer Ebene bietet. Das Kapitel präsentiert auch Erkenntnisse über die Veränderungen in der Glycan-Verarbeitung unter Krankheitsbedingungen und bietet Einblicke in stressbedingte ER-Störungen. Die Schlussfolgerung unterstreicht den Wert synthetischer Glycan-Sonden bei der Präparation komplexer biologischer Prozesse und ihr Potenzial, gezielte Liganden oder Inhibitoren für therapeutische Strategien zu entwickeln.KI-Generiert
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AbstractHigh-mannose-type glycans on glycoproteins play pivotal roles in protein folding, secretion, and degradation in the endoplasmic reticulum (ER). Chemical approaches using structurally defined synthetic glycan probes and inhibitors have enabled the precise elucidation of the functions of glycan-related proteins involved in ER glycoprotein quality control (ERQC), including UGGT1, glucosidase II, calreticulin (CRT), and EDEM family proteins. This chapter highlights how synthetic high-mannose-type glycans have revealed the molecular-level functions of these proteins, including substrate recognition dependent on the branching patterns and aglycone hydrophobicity. Our study demonstrated that UGGT1 preferentially glucosylates glycan substrates with hydrophobic aglycones and recognizes specific glycan branching patterns, whereas glucosidase II exhibits distinct reactivities toward glycan isomers. Moreover, synthetic trisaccharides clarified EDEM’s preference for branched chains, and selective inhibitors elucidated discrete mannose-trimming pathways leading to the production of secretion or degradation signals. The reconstructed glycan profile method further revealed disease-related alterations in ER glycan processing. These findings underscore the power of chemical glycan probes in dissecting the mechanisms of ERQC at the molecular level and provide insights into the relationship between glycan structures and protein folding states, advancing our understanding of ER-associated diseases. -
Pseudo-glycans as Molecular Tools for Chemical Glycobiology
Makoto Yoritate, Go HiraiDieses Kapitel befasst sich mit der Entwicklung und Anwendung fortgeschrittener photoreaktiver Gruppen in der chemischen Glykobiologie, wobei der Schwerpunkt auf der Synthese und Bewertung von Pseudo-Glykan-Analoga liegt. Der Text untersucht den Einsatz von photoaffinen Markierungstechniken, um molekulare Wechselwirkungen zu untersuchen, und hebt die Entwicklung neuartiger photoreaktiver Gruppen wie thienyl-substituierter α-Ketoamide hervor. Außerdem werden die Synthese von C-Glykosid-Analoga, einschließlich CH2-, (R) -CHF- und (S) -CHF-verknüpfter Analoga, und ihre biologischen Bewertungen diskutiert. Das Kapitel schließt mit Einblicken in die Auswirkungen dieser Analoga auf biologische Aktivitäten wie Immunaktivierung und zelluläre Selektivität. Die Leser erhalten ein umfassendes Verständnis der innovativen Werkzeuge und Methoden zur Erforschung und Modulation der Glykanfunktionen sowie ihrer potenziellen Anwendungen in der Arzneimittelforschung und therapeutischen Entwicklung.KI-Generiert
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AbstractGlycans and glycoconjugates are integral to a wide range of biological functions, including energy storage, immune modulation, and molecular recognition. To elucidate the molecular mechanisms underlying these functions, a variety of chemical biology strategies have been developed. For instance, fluorescent probes have been employed to visualize the dynamics and subcellular localization of glycans, while photoaffinity probes have enabled the identification of glycan-binding proteins in complex biological systems. In parallel, C-glycoside analogs—resistant to enzymatic hydrolysis—have been developed as stable mimics of native glycans, preserving both structural features and biological activity. Given that specific functional groups within glycan structures often play decisive roles in their function, approaches that minimize the extent of chemical modification are critical for accurate functional analysis. Guided by this rationale, our group has developed a series of glycan analogs and photoaffinity probes that retain the native structure and physicochemical properties of the parent glycans. This chapter outlines the conceptual basis, development, and applications of these molecular tools in the context of chemical glycobiology. -
Elucidating the Immune Functions of Glycans Through Synthesis-Based Approaches
Koichi Fukase, Atsushi Shimoyama, Yoshiyuki ManabeDieses Kapitel untersucht die Immunfunktionen von Glykanen und konzentriert sich auf ihre Rolle bei Immunreaktionen, Infektionen und Entzündungen. Es betont die Bedeutung einer multivalenten Präsentation und kontextueller Effekte innerhalb von Glykokonjugaten sowie die Entwicklung synthetischer Glykane zur Immunmodulation. Das Kapitel untersucht die molekularen Grundlagen der immunregulierenden Funktionen von N-Glykanen und hebt die Bedeutung der Kernfukosylierung und der Sialinsäuren hervor. Außerdem werden die immunstimulierenden Aktivitäten bakterieller Glykokonjugate wie Peptidoglycan und Lipopolysaccharid (LPS) und ihre Erkennung durch das angeborene Immunsystem diskutiert. Die Synthese von Peptidoglykan-Fragmenten und LPS-Teilstrukturen sowie deren Mechanismen der Bioaktivität ist detailliert. Darüber hinaus wird in diesem Kapitel die Entwicklung selbstregulierender Impfstoffe vorgestellt, die Antigene kovalent mit Adjuvantien verknüpfen, um robuste antigen-spezifische Reaktionen hervorzurufen. Die Synthese und funktionelle Bewertung dieser Impfstoffe werden diskutiert, wobei ihr Potenzial als Impfstoffe der nächsten Generation hervorgehoben wird. Das Kapitel schließt mit einer Zusammenfassung der integrierten Strategie, chemische Synthese mit funktionellen Studien zu kombinieren, um die molekularen Grundlagen der Glykan-vermittelten Immunfunktionen zu klären.KI-Generiert
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AbstractThe immunological functions of glycans were investigated using well-defined synthetic glycans, with the aim of enabling precise immune modulation. Efficient methods for glycan synthesis were established, enabling identification of structural determinants of immunological activity with structurally defined synthetic glycans. Immune modulation was achieved using bioactive glycans and inhibitors of glycan biosynthetic enzymes. Furthermore, aspects of the emergent functions of glycans were elucidated by employing glycan conjugates, including self-adjuvanting vaccine constructs. -
Chemical Approaches to Explore the Function of Bacterial Glycolipid MPIase
Kohki Fujikawa, Tsukiho Osawa, Ken-ichi Nishiyama, Keiko ShimamotoDieses Kapitel befasst sich mit der Funktion des Membranproteins Integrase (MPIase), eines neuartigen Glykolipids, das für die Integration von Membranproteinen in E. coli unverzichtbar ist. Durch chemische Synthese überwinden die Autoren Herausforderungen, die sich aus der Knappheit und Heterogenität des MPIase ergeben, und stellen homogene Analogien mit kontrollierten Glykankettenlängen und funktionellen Gruppenmodifikationen her. Die Strukturaktivitätsstudien zeigen, dass die 6-OAc-Gruppe von GlcNAc, die Carboxy-Gruppe von ManNAcA und der Pyrophosphatgehalt für die Aktivität von MPIase entscheidend sind. Der Text untersucht auch die synergistischen Effekte von MPIase mit dem MembranChaperon YidC und schlägt ein mechanistisches Modell für die translokonenunabhängige Integration von Membranproteinen vor. Darüber hinaus diskutieren die Autoren das Potenzial der synthetischen Chemie bei der Untersuchung bioaktiver Glykane und ihre Implikationen für das Verständnis der Integrationsmechanismen von Membranproteinen. Dieses Kapitel bietet wertvolle Einblicke in die Funktion der MPIase und die umfassendere Rolle von Glykolipiden in der Membranbiologie.KI-Generiert
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AbstractMembrane Protein Integrase is a glycolipid found in the inner membrane of Escherichia coli, playing an essential role in the integration of membrane proteins and the translocation of secretory proteins. Structurally, MPIase consists of 9–11 repeating trisaccharide units composed of N-acetyl-D-glucosamine, N-acetyl-D-mannosamineuronic acid, and 4-N-acetyl-D-fucosamine. The glycan chain is anchored to the membrane via a pyrophosphate-linked diacylglycerol moiety. Due to the limited availability and structural heterogeneity of natural MPIase, we undertook a systematic synthesis of MPIase analogs to elucidate its mechanism of action. Structure–activity relationship studies revealed that specific functional groups and glycan chain length critically influence membrane protein integration activity. Furthermore, we observed synergistic effects between MPIase analogs and the membrane chaperone YidC, along with chaperone-like activity inherent to the phosphorylated glycan portion. These findings provide insight into a translocon-independent pathway for membrane protein integration in E. coli, in which MPIase recognizes highly hydrophobic nascent proteins, prevents their aggregation, facilitates their recruitment to the membrane, and collaborates with YidC to promote successful integration, while concurrently regenerating its own activity. -
Glycolipid-Recognizing C-Type Lectin Receptors: Ligand Structures and Molecular Probes for Biofunctional Analysis
Takanori Matsumaru, Yukari FujimotoDieses Kapitel untersucht die entscheidende Rolle von Glykolipid-erkennenden C-Typ-Lektinrezeptoren (CLRs) im Immunsystem, wobei der Schwerpunkt auf Mincle und DCAR liegt. Es untersucht die strukturellen Merkmale verschiedener Glykolipidliganden und ihre Wechselwirkungen mit diesen Rezeptoren und unterstreicht die Bedeutung von Calcium-Bindungsstellen und benachbarten Aminosäurerückständen bei der Liganden-Erkennung. Der Text behandelt auch die Entwicklung molekularer Sonden, einschließlich fluoreszenzmarkierter Glykolipide, die für die biofunktionale Analyse und die Bildgebung von Rezeptoren unverzichtbar sind. Darüber hinaus werden die Synthese und immunologische Bewertung bestimmter Liganden wie Trehalosediester und β-Mannosyloxymannitol-Glykolipide behandelt, wodurch Einblicke in ihre Struktur-Aktivitätsbeziehungen gewonnen werden. Das Kapitel schließt mit einer Bestandsaufnahme der jüngsten Fortschritte auf diesem Gebiet, wobei das Potenzial dieser Werkzeuge hervorgehoben wird, innovative Immunomodulatoren und funktionelle Sonden voranzutreiben und letztlich unser Verständnis der Immunregulation zu verbessern.KI-Generiert
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AbstractC-type lectin receptors (CLRs) play pivotal roles in recognizing specific structures of carbohydrate-based ligands and in regulating innate immune responses. Several CLRs are known to recognize glycolipid ligands derived from microbial or endogenous sources. Among these glycolipid-recognizing receptors, this review focuses on Mincle and DCAR, summarizing the structural features and immunological activities of representative or recently developed synthetic ligands, with particular emphasis on their application to the design of functional molecular probes. These ligand-based probes have proven useful not only for elucidating receptor–ligand interactions, but also for visualizing the dynamics of the receptors in live cells. Notably, we have established fluorescence-labeled molecular probes derived from synthetic glycolipids, which have enabled the analysis of intracellular trafficking of both Mincle and its ligands. Such molecular tools offer valuable insights into the mechanisms of CLR-mediated immune signaling and contribute to the development of innovative therapeutic and diagnostic strategies. -
Multivalent Probes for Exploring Carbohydrate Binding Proteins
Shione Kamoshita, Kaori SakuraiDieses Kapitel befasst sich mit der Entwicklung und Anwendung multivalenter Sonden zur Erforschung kohlenhydratbindender Proteine, wobei der Schwerpunkt auf der Verbesserung von Affinität und Selektivität in komplexen biologischen Umgebungen liegt. Der Text betont die Verwendung von Gold-Nanopartikeln als Gerüst für die multivalente Präsentation von Kohlenhydrat-Liganden und fotoreaktiven oder elektrophilen Gruppen, was die Bindung von Proteinen und die Kennzeichnungseffizienz deutlich verbessert. Zu den Schlüsselthemen zählen die Konzeption und Synthese verschiedener Sonden, der Vergleich verschiedener fotoreaktiver Gruppen und die Ausweitung auf elektrophile Gruppen für eine breitere Anwendbarkeit. Das Kapitel diskutiert auch den praktischen Nutzen dieser Sonden bei der Identifizierung und Isolierung kohlenhydratbindender Proteine mit geringer Affinität und demonstriert ihre Wirksamkeit in komplexen proteomischen Zusammenhängen. Die Ergebnisse unterstreichen das Potenzial dieser neuartigen Sonden, die Analyse von Zielproteinen zu optimieren und unser Verständnis der Kohlenhydrat-Protein-Interaktionen zu verbessern.KI-Generiert
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AbstractCarbohydrate-protein interactions play vital roles in a diverse array of biological and pathological processes. However, many carbohydrate-binding proteins remain elusive due to inherent difficulties in their identification. Designing appropriate probes with necessary functional groups for effectively capturing and enriching proteins for target analysis remains challenging. To address these problems, we have developed novel multivalent photoaffinity probes, which employ gold nanoparticles as a probe scaffold. These probes multivalently display both carbohydrate ligands and photoreactive groups. More recently, we expanded the utility of the gold-nanoparticle probes by employing electrophilic groups as alternative labeling groups to photoreactive groups. In this chapter, recent progress in the development of multivalent affinity labeling probes for exploring targets of carbohydrate ligands is highlighted, and their scopes and characteristics are discussed. -
Chemical Probes for Analyzing Endoglycosidases
Nozomi Ishii, Ichiro MatsuoDieses Kapitel taucht ein in die Welt der Endo-β-N-Acetylglucosaminidasen (ENGase), Enzyme, die eine entscheidende Rolle bei der Analyse von Protein-Glycan-Strukturen und dem Glykoprotein-Glycan-Remodeling spielen. Der Text hebt die bifunktionellen Eigenschaften von ENGasen hervor, die sowohl Hydrolyse- als auch Transglykosylierungsaktivitäten umfassen, was sie in der pharmazeutischen Industrie für Aufgaben wie die Verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC) und die Herstellung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) von unschätzbarem Wert macht. Das Kapitel untersucht auch die Einstufung von ENGasen in die Glycosid-Hydrolase-Familien 18 und 85 und liefert Beispiele für bemerkenswerte ENGase verschiedener Organismen. Ein wesentlicher Schwerpunkt liegt auf der Entwicklung eines einfachen Echtzeit-Assays mit hohem Durchsatz für ENGase-Aktivitäten unter Verwendung von FRET-basierten Sonden. Die Synthese und Anwendung dieser Sonden sind detailliert, einschließlich der Konstruktion von Sonden mit unterschiedlichen Glykanstrukturen, um die Substratspezifität verschiedener ENGase zu bewerten. Das Kapitel schließt mit dem Potenzial dieser Sonden bei der Entdeckung neuer ENGase und der Analyse der Substratspezifitäten von ENGase-Mutanten, die zum Fortschritt der Glykobiologie beitragen.KI-Generiert
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AbstractEndo-β-N-acetylglucosaminidases (ENGases) are used in glycoprotein analysis and glycan remodeling. However, existing ENGase activity assays are complex and unsuitable for high-throughput analysis. This study describes the development of FRET-based glycan probes for simple and real-time detection of ENGase activity. We designed novel probes, containing a fluorophore and a quencher flanking the chitobiose moiety, utilizing Förster resonance energy transfer (FRET) quenching. We synthesized di-, tri-, and pentasaccharide probes and evaluated their quenching efficiencies and suitability for activity detection. The pentasaccharide probe, MM3D, was efficiently cleaved by Endo-M, resulting in increased fluorescence. We then tested the MM3D probe with various ENGases (Endo-H, Endo-F3, Endo-Om, Endo-CC, Endo-S, and Endo-D). While Endo-M, Endo-CC, and Endo-Om activities were detected, Endo-H activity was not, suggesting that ENGase substrate specificity varies depending on the enzyme’s origin. These results demonstrate that the developed FRET-based glycan probes enable simple and real-time detection of ENGase activity. Further, we synthesized a library of probes with diverse glycan structures. Using this library, we evaluated the activities of six commercially available ENGases and observed their distinct substrate specificities. This probe library offers a valuable tool for the simple detection of ENGase activity and will contribute significantly to advances in glycobiology research. -
Modification Glycoside on IgG: Preparation of IgG with Homogeneous Glycan and Expansion to Antibody–Drug Conjugate
Shino ManabeDieses Kapitel untersucht die entscheidende Rolle von Glykan-Modifikationen bei der Beeinflussung der Funktion von Immunglobulin-G (IgG) -Molekülen, insbesondere ihre Auswirkungen auf die Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Pharmakokinetik. Der Text untersucht die Herausforderungen der Glykan-Heterogenität bei therapeutischen Antikörpern und präsentiert innovative Strategien zur Erzeugung von IgGs mit homogenen Glykan-Strukturen unter Verwendung von Endo-β-N-Acetylglucosaminidase (ENGase) -Mutanten und Glykan-Oxazolinen. Ein wesentlicher Schwerpunkt liegt auf der Entwicklung asymmetrischer Glykanmuster in IgGs, die bisher weitgehend unerforscht sind. In diesem Kapitel wird auch die Anwendung dieser Glykan-Remodellierungstechniken auf die Herstellung standortspezifischer Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) diskutiert und das Potenzial dieses Ansatzes zur Verbesserung des therapeutischen Index von ADCs hervorgehoben. Der Text schließt mit einer Diskussion über die umfassenderen Auswirkungen des Glycan-Engineerings auf dem Gebiet antikörperbasierter Therapien und das Potenzial für weitere Fortschritte in diesem Bereich.KI-Generiert
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AbstractThe Fc region of immunoglobulin G (IgG) contains a conserved N-linked glycan at Asn297; its structural variations significantly influence interactions with Fc gamma receptors (FcγRs). Recently, glycoengineering technologies have progressed substantially, allowing precise control over glycan structures and enabling the development of antibodies with enhanced effector functions. This review outlines the biological significance of Fc glycosylation, recent advances in glycoengineering strategies, and their applications, including our own findings. Although the pair of N-glycans present in the Fc region of antibodies is structurally heterogeneous in most cases, previous methods for antibody glycan remodeling have been limited to the generation of symmetric structures. We discovered that IgG can be separated according to the number of Fc glycans through FcγRIIIa affinity column chromatography. By adding second glycans to the isolated hemi-glycosylated IgG, we developed a method to produce IgG molecules that possess structurally distinct paired glycans while maintaining glycan homogeneity at each site. Antibody–drug conjugates (ADCs) have demonstrated remarkable antitumor activity in clinical settings and numerous efforts are underway to develop improved formats. To broaden the therapeutic window, site-specific conjugation strategies are attracting increasing attention as alternatives to conventional random conjugation methods. By expanding antibody glycoengineering approaches, we established a site-specific conjugation platform that enables the generation of structurally homogeneous ADCs exhibiting the anticipated cytotoxic effects to antigen expressed cells. -
Regulation of the Dynamics of Antibodies and Cell Membrane Molecules Through Synthetic Glycan Modification
Kazuya Kabayama, Yoshiyuki ManabeDieses Kapitel befasst sich mit der Regulierung der Moleküldynamik von Antikörpern und Zellmembranen durch synthetische Glykanmodifikationen. Es stellt das HaloTag-basierte Glycan-Anzeigesystem vor, eine Spitzentechnologie, die die präzise Einführung definierter Glycan-Strukturen auf bestimmte Proteine ermöglicht. Der Text untersucht, wie Wechselwirkungen zwischen Glykanen und Lektinen, insbesondere Galectin-3, die Mobilität von Membranproteinen und die Funktion von Antikörpern beeinflussen. Außerdem wird das Potenzial der Glykan-Konjugation zur Steigerung der Antikörperwirksamkeit diskutiert, wobei der Anti-HER2-Antikörper als Modell im Mittelpunkt steht. Das Kapitel beleuchtet die Rolle von Glycan-Lektin-Interaktionen bei der Unterdrückung der Antikörperinternalisierung und der Steigerung der komplementabhängigen Zytotoxizität (CDC). Darüber hinaus bietet es Einblicke in die Herstellung und Analyse von Glycan-Antikörper-Konjugaten und zeigt deren Potenzial zur Verbesserung der therapeutischen Ergebnisse auf. Die Schlussfolgerung betont die umfassenderen Auswirkungen dieser Erkenntnisse sowohl auf die Grundlagenforschung als auch auf klinische Anwendungen und legt nahe, dass weitere Fortschritte im Glycan-Engineering neue Wege für therapeutische Interventionen eröffnen könnten.KI-Generiert
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AbstractGlycans play crucial roles in regulating the behavior of cell surface and membrane-associated proteins. Recent developments in synthetic glycan modification techniques have enabled precise manipulation of glycan structures on specific proteins, providing new insights into the roles of glycans in controlling protein dynamics. This chapter summarizes recent progress in this field, focusing on two major areas: (1) the regulation of membrane protein dynamics using HaloTag-mediated glycan display systems, and (2) the enhancement of antibody therapeutic functions via glycan–lectin interactions. By integrating chemical biology, molecular imaging, and glycobiology, researchers have begun to dissect the structure–function relationships of glycans with unprecedented resolution. Particular attention is paid to the functional roles of galectin-3-mediated lattice formation, membrane diffusion. These technologies not only improve our understanding of glycan biology but also open new avenues for therapeutic engineering. -
Peptide-Based Molecules Specific to Ganglioside Nanoclusters Toward Innovative Therapeutic Strategies
Teruhiko MatsubaraDieses Kapitel untersucht die entscheidende Rolle von Gangliosid-Nanoclustern bei der Bildung von Amyloid-Beta-Fibrillen, einem Schlüsselfaktor für das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit. Durch fortgeschrittene Techniken wie die Rasterkraftmikroskopie veranschaulicht die Studie die Wechselwirkungen zwischen Gangliosiden und Amyloid-Beta und liefert ein detailliertes Verständnis der beteiligten molekularen Mechanismen. Die Forschung identifiziert spezifische Gangliosidstrukturen, die die Bildung von Fibrillen erleichtern, und untersucht das Potenzial von Peptid-basierten Inhibitoren, insbesondere zyklischen Peptiden, diesen Prozess zu stören. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese Inhibitoren die Amyloid-Beta-Aggregation und Zytotoxizität signifikant verringern können, was einen vielversprechenden Weg für therapeutische Interventionen bietet. Das Kapitel diskutiert auch die Auswirkungen dieser Ergebnisse auf die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für Alzheimer und betont die Bedeutung, die Gangliosid-Cluster in zukünftigen therapeutischen Strategien haben.KI-Generiert
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AbstractGangliosides form high-density nanoclusters in the neuronal cell membrane, and toxic amyloid β protein (Aβ) aggregates are induced by the interaction of Aβ monomers with ganglioside nanoclusters. The shapes of Aβ aggregates, including oligomers and fibrils, were identified via surface topographic studies using atomic force microscopy (AFM) of the planar lipid bilayer. Ganglioside nanocluster-binding molecules are potential candidate inhibitors against Aβ aggregation. We identified artificial peptides that bind to the sugar chains of gangliosides from peptide libraries by biopanning (affinity selection) using phage display technology. AFM and thioflavin T studies indicated that our peptides could bind to Aβ-sensitive ganglioside nanoclusters (ASIGN) and effectively inhibit ganglioside-induced Aβ assemblies. This inhibition suggested that our peptides reduce formation of the ganglioside-bound Aβ (GAβ) complex, which acts as a seed to promote toxic Aβ fibrils. Our results indicate that ganglioside nanocluster-binding peptides (GCBPs) are prospective effective inhibitors against Aβ aggregation in the nervous system. -
Glycomaterials for Biological Applications
Yoshiko Miura, Masanori Nagao, Tomonari TanakaGlykomaterialien, insbesondere Glycopolymere, sind Polymere mit Zuckerseitenketten, die aufgrund der Clusterglykosidwirkung verbesserte molekulare Erkennungsfähigkeiten aufweisen. Dieser Text vertieft sich in die Synthese und die Eigenschaften von Glykopolymeren und hebt ihr Potenzial in der Biotechnologie und in Biomaterialien hervor. Die Synthese von Glykopolymeren umfasst verschiedene Methoden, darunter radikale Polymerisation und Klickchemie, die eine präzise Kontrolle molekularer Strukturen ermöglichen. Der Text diskutiert auch die Anwendung von Glycopolymeren in der Medikamentenverabreichung, Substraten für Zellkulturen und Biosensoren. Darüber hinaus wird der Einsatz von Glykopolymeren bei der Hemmung viraler Infektionen und ihre Rolle bei der Schaffung zellnachahmender Umgebungen für die Analyse biologischer Aktivität untersucht. Der Text schließt mit einem Überblick über den gegenwärtigen Zustand und die zukünftigen Aussichten von Glykopolymeren, wobei ihre Bedeutung für die Förderung der Glykochemie und der Polymerchemie hervorgehoben wird.KI-Generiert
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AbstractSaccharides play important roles in biological phenomena, as bioligands. However, the molecular recognition ability of saccharide is generally weak. It is known that the molecular recognition ability of saccharides is amplified by the cluster glycoside effects. Glycopolymers, which have saccharides on their side chains, are examples of molecules that effectively exhibit the cluster glycoside effect Since glycopolymers are large molecules, they exhibit effective molecular recognition ability. In addition, glycopolymers are polymers, they also function as biomaterials. This section provides an overview of methods for synthesizing glycopolymers, the development of precision synthesis, and their applications. -
Atypical Protein Glycosylation: C-Mannosylation and Glucosyl-Galactosyl-Hydroxylation
Kento Mori, Siro SimizuDieses Kapitel taucht in den faszinierenden Bereich der atypischen Proteinglykosylierung ein, mit besonderem Schwerpunkt auf der C-Mannosylierung und der Glucosyl-Galactosyl-Hydroxylierung (GGH). Der Text beginnt mit der Hervorhebung der wesentlichen Rolle der Proteinglykosylierung bei der Regulierung von Proteinsekretion, -faltung und -stabilität und der Frage, wie eine fehlerhafte Glykosylierung mit verschiedenen Krankheiten, einschließlich Krebs, in Verbindung gebracht wird. Der primäre Fokus liegt auf der C-Mannosylierung, einem einzigartigen Glykosylierungsereignis, bei dem eine Mannose kovalent mit einem Tryptophan-Rückstand verknüpft ist, und ihren Auswirkungen auf die Proteinfunktion und -stabilität. Das Kapitel untersucht auch die Identifizierung und Charakterisierung der C-Mannosyltransferase DPY19L3, ihre topologische Analyse und ihre Rolle bei der myogenen Differenzierung und vaskulogenen Mimikry. Zusätzlich wird die zufällige Entdeckung von GGH in nicht-kollagenartigen Proteinen wie CCN1 und FGL1 diskutiert, zusammen mit der Identifizierung der verantwortlichen Glykosyltransferasen. Der Text schließt mit einer Reflexion über die zukünftigen Richtungen und möglichen therapeutischen Anwendungen dieser atypischen Glykosylierungswege.KI-Generiert
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AbstractProtein glycosylation plays a pivotal role in regulating protein folding, stability, and secretion. Dysregulation of glycosylation has been implicated in a wide range of diseases. Among the less common types of glycosylation, C-mannosylation—defined by the covalent attachment of a mannose residue to the indole C2 carbon of tryptophan via a carbon–carbon bond—remains relatively poorly characterized. In this review, we comprehensively examine the landscape of C-mannosylation across diverse proteins, identifying previously unrecognized C-mannosylated substrates and elucidating the functional consequences of this modification, including its impact on protein secretion and enzymatic activity. We further characterize DPY19L3, a multi-pass endoplasmic reticulum membrane protein, as a bona fide C-mannosyltransferase. Our findings delineate its enzymatic activity, membrane topology, and functional involvement in myogenic differentiation and tumor cell vasculogenic mimicry. In the course of identifying novel C-mannosylated proteins, mass spectrometry analyses of CCN1 and FGL1 revealed the presence of another atypical glycosylation—glucosyl-galactosyl-hydroxylation (GGH)—a modification typically observed in collagen-like domains. Notably, neither CCN1 nor FGL1 contains such domains. Functional studies using GLT25D1 and LH3 knockout models confirmed that galactosylation and subsequent glucosylation of hydroxylated lysines in FGL1 are sequentially catalyzed by these enzymes. Collectively, our findings expand the current understanding of atypical glycosylation, establish mechanistic links between specific glycosyltransferases and protein function, and highlight potential therapeutic avenues targeting C-mannosylation and GGH in pathological contexts.
- Titel
- Chemical Biology of Carbohydrates
- Herausgegeben von
-
Kazunobu Toshima
Yukari Fujimoto
- Copyright-Jahr
- 2026
- Verlag
- Springer Nature Singapore
- Electronic ISBN
- 978-981-9553-35-8
- Print ISBN
- 978-981-9553-34-1
- DOI
- https://doi.org/10.1007/978-981-95-5335-8
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