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Über dieses Buch

Im Zentrum dieses Lehrbuchs steht die Anwendung, weniger die die reine Wissensvermittlung der Ergebnisse aller chemisch biologischer Arbeiten (was auch den Rahmen eines Buches sprengen würde). Es gibt dem Leser durch die gezielte Auswahl von chemisch-biologischen Techniken und Konzepten das nötige Rüstzeug, um in dem komplexen Spannungsfeld der Chemischen Biologie und der Wirkstoffentwicklung neue Denkweisen und damit neue Therapiemöglichkeiten entwickeln zu können. Erklärtes Ziel dieses Buches ist es, Studenten, (Post-)Doktoranden sowie erfahrenen Wissenschaftlern an Universitäten sowie in der Industrie bei ihren Problemen konkret Lösungen aufzuzeigen und sie zu inspirieren.

Als roter Faden dieses Buches dienen nach einer Einführung in die Problematik, die die Chemische Biologie in der Wirkstoffentwicklung adressiert, die drei Ebenen des molekularbiologischen Dogmas: DNA, RNA und Proteine und ihre Rolle als Wirkstoffziele.

Inhaltsverzeichnis

Frontmatter

Kapitel 1. Einleitung

Zusammenfassung
Die Chemische Biologie ist keine neue Wissenschaft, obwohl der Begriff erst in den 1990er-Jahren formuliert wurde. Erste chemisch-biologische Experimente, in denen Wirkstoffe zur Untersuchung biologischer Systeme genutzt wurden, liegen beinahe 200 Jahre zurück. Dennoch hat die Chemische Biologie erst Ende des 20. Jahrhunderts in diesem Sinne ihren Namen erhalten und seitdem einen beispiellosen Siegeszug weltweit an den Universitäten sowie in der pharmazeutischen Industrie begonnen.
Marco F. Schmidt

Chemische Biologie und Wirkstoffentwicklung

Frontmatter

Kapitel 2. Chemische Biologie – eine holistische Wissenschaft

Zusammenfassung
Die Chemische Biologie ist die Wissenschaft, die chemische, meist synthetisch hergestellte, Stoffe nutzt, um komplexe Systeme der Biologie zu verstehen und zu manipulieren.
Marco F. Schmidt

Kapitel 3. Wirkstoffentwicklung

Zusammenfassung
Die Entwicklung eines neuen Medikamentes ist langwierig, risikoreich und daher teuer. Nach Untersuchungen der Unternehmensberatungen PricewaterhouseCoopers (PwC) und Deloitte steigen seit Jahren die Ausgaben der 12 größten pharmazeutischen Unternehmen für die Medikamentenentwicklung. PwC berichtet in seinem Report „From Vision to Decision Pharma 2020“, dass die durchschnittlichen Kosten für ein neues Medikament mittlerweile mehr als 4 Mrd. USD betragen.
Marco F. Schmidt

Kapitel 4. Von der Genomforschung zur Chemischen Biologie

Zusammenfassung
Ein anderer Grund, warum die Entwicklung neuer Medikamente schwierig ist, untermauerte die Genomforschung. Das Genom codiert für ca. 23.000 Gene, also Stellen, die zur Herstellung einer biologisch aktiven Ribonukleinsäure (Englisch: Ribonucleic Acid RNA) führen (Transkription), die wiederum für 50.000 bis 100.000 Proteine codieren (Translation). Andererseits untersuchte man die bereits zugelassenen Medikamente.
Marco F. Schmidt

DNA

Frontmatter

Kapitel 5. DNA – Bauplan der Proteine

Zusammenfassung
Desoxyribonukleinsäure (Englisch: Desoxyribonucleic Acid – DNA) ist ein Molekül, das aus zwei Ketten besteht, die sich umeinanderwickeln und eine Doppelhelix bilden. Es enthält die genetische Anweisung für Entwicklung, Funktion, Wachstum und Reproduktion aller bekannten Organismen und vieler Viren. DNA und Ribonukleinsäure (RNA) sind Nukleinsäuren. Nukleinsäuren sind neben Proteinen, Lipiden und komplexen Kohlenhydraten (Polysacchariden) eine der vier Hauptarten von Makromolekülen, die für alle bekannten Lebensformen essenziell sind.
Marco F. Schmidt

Kapitel 6. Genomische Variation

Zusammenfassung
Alle Menschen haben nahezu das gleiche Genom mit einer fast identischen DNA-Sequenz von mehr als 3,2 Mrd. Basenpaaren (also 6,4 Mrd. DNA-Buchstaben). Zwischen Individuen bestehen nur geringfügige Unterschiede, die jeden von uns einzigartig machen. Diese Unterschiede, genetische Varianten genannt, treten an bestimmten Stellen innerhalb der DNA auf. Die Reihenfolge der DNA-Bausteine ist ein Code.
Marco F. Schmidt

Kapitel 7. Gentherapie und Genom-Editierung

Zusammenfassung
In den vergangenen Jahren rückten durch wissenschaftliche Erfolge mehr und mehr die Möglichkeiten, Gene und das Genom zu verändern, als therapeutische Intervention in den Vordergrund. Konkret wurden Gentherapeutika wie Zolgensma zur Behandlung der erblich bedingten Spinalen Muskelatrophie zugelassen und neue Verfahren der Genom-Editierung wie CRISPR-Cas entwickelt. Was ist also der Unterschied zwischen Gentherapie und Genom-Editierung?
Marco F. Schmidt

RNA

Frontmatter

Kapitel 8. RNA – Informations- und Funktionsträger

Zusammenfassung
Die Ribonukleinsäure (Englisch: Ribonucleic Acid – RNA, daher auch im Deutschen als RNA bekannt) ist im Molekularbiologischen Dogma der Vermittler zwischen dem Informationsträger DNA und dem Funktionsträger Protein. RNA wird daher oftmals als Zwitter in dem Dogma bezeichnet, da die RNA Informations- wie auch Funktionsträger ist. Die Information wird durch die komplementäre Sequenz der DNA getragen. Die Funktion ergibt sich daraus, dass das Ribosom, welches Messenger-RNA in Proteine umsetzt, hauptsächlich aus RNA besteht.
Marco F. Schmidt

Kapitel 9. RNA-Interferenz in der Wirkstoffentwicklung

Zusammenfassung
Wie zuvor erwähnt, ist RNAi sehr interessant für die Wirkstoffentwicklung. Letztlich bieten sich zwei Konzepte an.
Marco F. Schmidt

Proteine

Frontmatter

Kapitel 10. Peptide & Proteine

Zusammenfassung
Peptide und Proteine sind funktionelle Biopolymere, die aus 20 natürlichen alpha-L-Aminosäuren in variierender Reihenfolge (Sequenz) aufgebaut sind. Peptide werden in Oligopeptide mit kurzen und Polypeptide mit langen Aminosäureketten unterschieden. Lange, natürlich vorkommende Polypeptide werden als Proteine oder Eiweiße bezeichnet.
Marco F. Schmidt

Kapitel 11. Proteine als Wirkstoffziele

Zusammenfassung
Untersuchungen der zugelassenen Medikamente auf ihre Wirkstoffziele hat gezeigt, dass diese meist an Proteine und im speziellen an Rezeptoren oder Enzyme binden. Hierfür gibt es einen mechanistischen und einen strukturellen Grund. Der mechanistische Grund ist, dass Proteine die Funktionsträger im Organismus sind. Die Manipulation ihrer Funktion hat direkte, also klinische Auswirkungen.
Marco F. Schmidt

Kapitel 12. Chemische Genomik – Vom Zielprotein zum Wirkstoff

Zusammenfassung
In der Vorwärtsgerichteten Chemischen Genomik werden Wirkstoffe an Zellen getestet, um eine biologische Veränderung (Phänotyp) auszulösen. Anschließend wird das Ziel des Wirkstoffs ermittelt. In der Rückwärtsgerichteten Chemischen Genomik werden verwandte Proteinfamilien gegen chemische Bibliotheken durchmustert. Findet man einen aktiven Wirkstoff, wird dieser an Zellen getestet. Meist gehen Experimente der Vorwärts- mit der Rückwärtsgerichteten Chemischen Genomik einher, um das Wirkstoffziel eindeutig identifizieren zu können.
Marco F. Schmidt

Kapitel 13. Vom Zielprotein zum makromolekularen Wirkstoff – Biologika

Zusammenfassung
Gegenüber dem niedermolekularen Wirkstoff mit seinen Vor- und Nachteilen steht der makromolekulare Wirkstoff. Während niedermolekulare Wirkstoffe aufgrund ihrer geringen Größe und ihres lipophilen Charakters leicht die Zellmembran überwinden können, aber für ihre Bindung immer eine definierte Bindungstasche benötigen, zeigt der makromolekulare Wirkstoff die gegenteiligen Vor- und Nachteile. Makromolekulare Wirkstoffe können aufgrund ihrer Größe und ihrer hydrophilen Oberfläche nicht die Zellmembran überqueren.
Marco F. Schmidt

Kapitel 14. Chemische Proteomik: Vom Wirkstoff zum Zielprotein

Zusammenfassung
Zentrale Rolle der Chemischen Proteomik nimmt die Affinitätschromatografie ein. Wie in Abb. 14.1 gezeigt wird der zu untersuchende Wirkstoff über einen Linker an einen Tag immobilisiert. Über die immobilisierte Phase wird das Zelllysat gegeben. Im nächsten Schritt wird die immobilisierte Phase gewaschen.
Marco F. Schmidt

Kapitel 15. Chemische Genetik: Validierung des Wirkstoffziels durch Aufklärung des Signalweges

Zusammenfassung
Wie bereits in Abschn. 4.3 erläutert ist die Chemische Genetik die älteste Teildisziplin der Chemischen Biologie und stand lange synonym für die Chemische Biologie.
Marco F. Schmidt

Kapitel 16. Chemische Biologie – Adressierung neuer Wirkstoffziele

Zusammenfassung
Trotz Erfolge in der Genomforschung bleibt die Entwicklung neuer Medikamente eine Herausforderung. Zentrales Problem ist, dass die Mehrzahl der Gene und deren Genprodukte mit den klassischen Werkzeugen der Medikamentenentwicklung – niedermolekulare Liganden und Biologika – nicht adressiert werden kann. Niedermolekulare Liganden erfordern tiefe, hydrophobe Taschen ihrer Wirkstoffziele.
Marco F. Schmidt

Backmatter

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