Genetik

Vergleicht man verschiedene Organismen miteinander, lassen sich zwei wichtige biologische Eigenschaften erkennen: Einerseits unterscheiden sich Organismen in ihrer Gestalt so deutlich voneinander, dass sie in verschiedene systematische Gruppen eingeteilt werden. Die wesentlichen Unterschiede zwischen diesen Gruppen sind offensichtlich erblich festgelegt, da sie sich mehr oder weniger unverändert auf die folgenden Generationen übertragen. Andererseits unterscheiden sich aber auch die einzelnen Individuen innerhalb einer Organismengruppe voneinander. Diese Unterschiede reflektieren kleinere Variationen in der genetischen Gesamtausstattung und entsprechend unterschiedliche Antworten auf Umweltreize. Die Frage nach der individuellen Variabilität lässt sich experimentell überprüfen und ist die Grundlage genetischer Forschung.

Bestimmte erbliche Eigenschaften können durch Infektion von Mäusen mit abgetöteten Erregern übertragen werden. Die chemische Analyse der übertragenen Substanz zeigte, dass es sich um Desoxyribonukleinsäure (DNA) handelt. Der chemische Aufbau der DNA ist sehr einfach. Sie besteht aus einem Rückgrat aus Zuckermolekülen (Desoxyribose), die durch Phosphodiesterbrücken miteinander verknüpft sind. An der Desoxyribose befinden sich heterozyklische Basen. Insgesamt gibt es in der DNA nur vier verschiedene Basen (Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin).

Die DNA kommt in Form einer Doppelhelix vor, die aus zwei antiparallel umeinander gewundenen Strängen besteht. Die beiden DNA-Stränge der Doppelhelix werden durch Wasserstoffbrücken zwischen den Basen zusammengehalten. Bei dieser Verknüpfung der Basen durch Wasserstoffbrücken bestehen nur zwei verschiedene Möglichkeiten: Es kann entweder Guanin mit Cytosin oder Adenin mit Thymin verbunden werden. Man bezeichnet solche miteinander verbundenen Basen als Basenpaare und die durch Basenpaare verknüpften DNA-Stränge als komplementäre Stränge.

Vererbungsvorgängen darstellt.Die einzige Variabilität der DNA besteht in der Abfolge von insgesamt vier unterschiedlichen Basen. Diese Variabilität genügt jedoch, um umfangreiche Information zu speichern, wenn man annimmt, dass diese Information in Form eines Codes vorliegt, der mehrere Basen als Codewort umfasst. Der in der DNA verwendete genetische Code ist ein Triplettcode, der jeweils eine Gruppe von drei aufeinanderfolgenden Basen enthält. Dieser Code ist für alle Organismen nahezu identisch.

Hauptmerkmal einer Zelle höherer Organismen (Eukaryoten) ist ihre Untergliederung in Cytoplasma und Zellkern. Der Zellkern enthält dabei im Wesentlichen die Chromosomen als Träger der Erbinformation; sie erscheinen in der sich nicht teilenden Zelle als diffuses Chromatin in ihren jeweiligen Territorien. Die Chromosomen, wie wir sie in der klassischen Darstellung kennen, werden nur während der Mitose sichtbar (Kap. 6). Im Zellkern befinden sich außerdem Kernkörperchen mit einer Vielzahl verschiedener Funktionen. Der Zellkern ist von einer Kernhülle umgeben, die aber durch ihre Poren und verschiedene Kanäle für große und kleine Moleküle sowie für Ionen passierbar ist. Im Cytoplasma der Zelle lassen sich ebenso andere Organellen erkennen, wie z. B. Mitochondrien, Plastiden (in Pflanzenzellen), das endoplasmatische Reticulum oder der Golgi-Apparat. Dabei verfügen die Mitochondrien und Plastiden über ein eigenes kleines Genom, das unabhängig vom Kerngenom auf die Tochterzellen weitergegeben wird.

Ein zentrales Element im Ablauf der Zellteilungen ist die präzise Regulation der einzelnen Teilschritte. Der Zellzyklus startet dabei in der G₁-Phase; nach dem Überschreiten eines Kontrollpunktes ist die Zelle irreversibel auf Teilung programmiert. In der anschließenden S-Phase wird die DNA repliziert, und nach der G₂-Phase erfolgt die eigentliche Zellteilung. An der Regulation des Zellzyklus ist eine Reihe von regulatorischen Proteinen beteiligt; von besonderer Bedeutung sind Cycline und Cyclin-abhängige Kinasen.

Die Chromosomen sind die lichtmikroskopisch sichtbaren, materiellen Träger der Gene. Aus cytologischen Beobachtungen wissen wir, dass die Chromosomen, und damit die Gene, in Mitose und Meiose gleichmäßig auf die Tochterzellen verteilt werden. In den Centromerbereichen der Chromosomen dienen die Kinetochore als Ansatzpunkte für die Mikrotubuli des Spindelapparates. Damit werden die Chromosomen bzw. deren Untereinheiten, die Chromatiden, bei der Zellteilung auseinandergezogen und auf die Tochterzellen aufgeteilt. Besondere terminale Domänen, die Telomere, gewährleisten, dass die freien Enden der DNA im Chromosom nicht von Exonukleasen abgebaut werden oder durch Reparaturenzyme mit den freien Enden der DNA eines anderen Chromosoms verschmelzen.

Die chromosomale DNA wird in einer ersten Stufe in der Form von kompakten Nukleosomen organisiert. Sie windet sich hierzu zweimal um einen Komplex aus Histonproteinen. Eine Kette derartiger DNA-Histonpartikel bildet eine Chromatinfibrille mit einem Durchmesser von 10 nm. Diese Fibrille wird jedoch zusätzlich in Fibrillen höherer Ordnung verdrillt. Aktives und inaktives Chromatin unterscheiden sich dabei in dem Ausmaß der Kondensation.

Die Struktur und Funktion eukaryotischer Gene ist in vielerlei Hinsicht komplexer als die prokaryotischer Gene, und das nicht nur wegen des wesentlich größeren Umfangs des Genoms, der Trennung von Transkription (im Zellkern) und Translation (im Cytoplasma) und der großen funktionellen Differenzierungsfähigkeit somatischer Zellen. Zu dieser höheren Komplexität gehören auch die Intron-Exon-Struktur und die Zusammenfassung vieler Gene zu Familien identischer oder ähnlicher DNA-Sequenzen.

Epigenetik bezeichnete zunächst genetische Phänomene, die mit den gängigen formalen Erklärungsmustern der Mendel’schen Genetik (Kap. 11) nicht erklärbar waren. Heute verstehen wir darunter stabile Veränderungen in der Regulation der Genexpression, die während der Entwicklung, Zelldifferenzierung und Zellproliferation entstehen und über Zellteilungen hinweg festgeschrieben und aufrechterhalten werden, ohne dass dabei die DNA-Sequenz verändert wird. Entsprechend können wir heute den Unterschied zwischen Hetero- und Euchromatin molekular durch Methylierung der DNA und vor allem auch Methylierung und Acetylierung der Histone beschreiben.

In diesem Zusammenhang werden Mechanismen der Genregulation deutlich, die sich mit dem Stichwort „nicht-codierende, regulatorische RNA“ zusammenfassen lassen. Neben den schon früher besprochenen rRNA- und tRNA-Genen eröffnet sich uns eine ganz neue „RNA-Welt“ kleiner und großer, nicht-codierender RNA-Moleküle.

Bei der Untersuchung der molekularen Struktur des Genoms machte man die unerwartete Entdeckung, dass das eukaryotische Genom zum größten Teil nicht aus Protein-codierenden DNA-Sequenzen besteht, sondern aus vielen identischen oder sehr ähnlichen Kopien. Ein Teil davon ist in heterochromatischen Chromosomenabschnitten lokalisiert, ein anderer als Einzelkopien über das gesamte Genom verstreut. Die erstaunlich großen Unterschiede im DNA-Gehalt der Genome höherer Organismen müssen hauptsächlich Unterschieden in der Menge von Sequenzwiederholungen zugeschrieben werden.

Zu solchen Wiederholungselementen gehören auch solche, die ihre Positionen innerhalb des Genoms verändern (Transposons). Dabei können sie auch DNA-Stücke aus der Nachbarschaft ihrer Insertionsstellen im Genom mitnehmen. Transposons sind daher in der Lage, komplexere Veränderungen im Genom zu induzieren und eventuell sogar Neukombinationen funktioneller Genbereiche zu bewirken, wie es etwa durch Verlagerung und Neukombination von Exons vorstellbar ist.

Ausgangspunkt aller Erkenntnisse über die Regeln und die molekularen Mechanismen der Vererbung sowie über die Umsetzung von erblicher Information in Stoffwechselfunktionen ist die Variabilität von Merkmalen. Diese Variabilität erst gestattet es uns, bestimmte biologische Eigenschaften und Prozesse auf ihre Ursachen hin zu untersuchen.

Biologische Variabilität dient aber nicht nur als eine Grundlage für die experimentelle Erforschung von Erbvorgängen. Sie bietet vielmehr die Voraussetzungen für die Evolution der Organismen. Sie ist somit ein grundlegender und unverzichtbarer Bestandteil der Natur. Es ist daher nicht verwunderlich, dass Mechanismen, die Veränderungen des genetischen Materials verursachen, also Variabilität erzeugen, zu den fundamentalen Genomfunktionen von Organismen gehören. So werden während der Replikation des genetischen Materials mit einer bestimmten Häufigkeit Fehler induziert. Außerdem kann es zu spontanen Basenveränderungen durch die chemische Instabilität einiger Nukleotide kommen, oder es treten Fehler im Zusammenhang mit Rekombinationsvorgängen auf. Neben solchen und anderen endogenen Mutationsmechanismen können Veränderungen aber auch von außen her induziert werden, so insbesondere durch natürliche oder technisch hergestellte energiereiche Strahlung sowie durch chemische Stoffe.

Die Ausprägung einzelner Merkmale ist über Generationen hinweg genetisch eindeutig festgelegt. Bestimmte Eigenschaften treten daher in Individuen aufeinanderfolgender Generationen immer wieder in gleicher Art und Weise auf. Gregor Mendel (1822–1884) hat sich diese Beobachtung zunutze gemacht und durch konsequente Kreuzungsanalyse von Pflanzen mit ausgewählten Merkmalen die Grundregeln der Vererbung erkannt.

Der erste Schritt für das Verständnis von Vererbungsvorgängen war die Erkenntnis, dass es konkrete erbliche Einheiten – die Gene – gibt (Mendel selbst sprach noch von „Merkmalen“). Für das Verständnis der Vererbung in Pflanzen und Tieren war als zweiter Schritt die Erkenntnis entscheidend, dass jedes Gen in jeder Zelle zweifach vorhanden ist (Diploidie). Schließlich folgte als dritter Schritt die Feststellung, dass die in Körperzellen doppelt vorhandenen Gene sich in den Keimzellen trennen müssen, um in den Gameten in einer einfachen Ausführung (haploid) an die Nachkommen übergeben werden zu können.

Die Genetik hat in den letzten Jahren zu großen Fortschritten im Verständnis der molekularen Grundlagen von Entwicklungsprozessen beigetragen. So ist es bei Arabidopsis, Caenorhabditis, Drosophila, dem Zebrafisch, der Maus und anderen Organismen gelungen, durch die Untersuchung von Mutanten den Mechanismus der Embryonalentwicklung zumindest in seiner allgemeinen Grundlage zu verstehen: Die Embryonalentwicklung wird durch ein hierarchisches System von Genen gesteuert. An den frühen Differenzierungsschritten des Drosophila-Embryos sind DNA-bindende Transkriptionsfaktoren und RNA-bindende Regulationsproteine beteiligt, die die Aktivität nachgeordneter Gene regulieren. Nukleinsäure-bindende Proteine spielen als molekulare Signale (Morphogene) für die Determination der Achsen des Embryos eine wichtige Rolle. So wird die Grundlage für die beiden embryonalen Achsen (anterior – posterior und dorsal – ventral) bereits während der Oogenese gelegt. Das sich entwickelnde Ei enthält in seinem Cytoplasma positionelle Informationen. Diese Information besteht aus mRNA, die nach der Befruchtung im frühen Embryo translatiert wird, wobei Proteine entstehen, die durch ihre asymmetrische Lokalisation und durch Diffusion Gradienten ausbilden. Durch unterschiedliche Konzentrationen der Proteine kommt es zur unterschiedlichen Regulation der Aktivität funktionell nachgeordneter Proteine. Wir können also sagen, dass lokal auftretende Transkriptionsfaktoren eine differenzielle Genaktivität in unterschiedlichen Bereichen des Embryos induzieren, die zu weiterer zellulärer Differenzierung führt.

Obgleich sich die Vererbung von Eigenschaften des Menschen in ihren Grundprinzipien und Regeln nicht von denen anderer Organismen unterscheidet, stellt sie den Genetiker vor besondere Probleme. Die Erforschung der genetischen Grundlage menschlicher Krankheiten wird oft durch die Familiengröße limitiert. In der klassischen Humangenetik waren Familienstammbäume das wichtigste Werkzeug. Manche grundsätzlichen Fragen ließen sich zudem durch die vergleichende Untersuchung von Zwillingen lösen. In der Praxis boten diese Analysen aber meistens nur die Möglichkeit, Wahrscheinlichkeitsaussagen über das Vorkommen von Erbkrankheiten bei Kindern betroffener Eltern zu machen.

Verhaltensgenetische Experimente, die in den letzten Jahren systematisch an verschiedenen Modellorganismen durchgeführt wurden, zeigen, dass wesentliche Teile tierischen und menschlichen Verhaltens genetisch bestimmt werden. Das gilt für verschiedene rhythmische Verhaltensweisen bei Pflanzen, Pilzen, Insekten und Säugern genauso wie für so schwer verständliche und komplexe Verhaltensweisen wie z. B. das Zugverhalten von Vögeln. Verhalten ist vielfach genetisch in polygenen Regulationssystemen festgelegt; die individuelle Ausprägung von Verhaltensweisen wird jedoch in unterschiedlichem Ausmaß durch Umwelteinflüsse mitbestimmt. Das macht es zunächst schwierig, festzustellen, wie hoch die erblichen Komponenten solcher Verhaltensweisen sind.

Überblick

Die vergleichende Untersuchung der Genome verschiedener Primaten mit denen des Menschen macht klar, dass der Schimpanse unser nächster Verwandter ist; die Entwicklungslinien haben sich vor etwa 7–5 Mio. Jahren getrennt. Ein wichtiger Meilenstein in dieser Trennung war die Fusion zweier akrozentrischer Chromosomen der Affen zu dem Chromosom 2, wie wir es beim Menschen finden. Die Forschung konzentriert sich jetzt darauf, die humanspezifischen Aspekte der weiteren Evolution herauszuarbeiten.