Methodik klinischer Studien

Die Erforschung und Entwicklung neuer Therapien in der Medizin findet in der Regel nur in kleinen Schritten statt. Bahnbrechende Erfolge in der Entwicklung innovativer Behandlungen zur Heilung bislang inkurabler Erkrankungen waren in der Vergangenheit selten und sind auch in Zukunft kaum zu erwarten. Doch auch vergleichsweise kleine Effekte neuer Therapien können klinisch relevant sein und beträchtliche Auswirkungen auf das Wohlbefinden des individuellen Patienten haben. Um die Wirksamkeit und Verträglichkeit neuer Therapien zu belegen, ist ihre systematische Erprobung und Überprüfung in klinischen Studien erforderlich. Der erste Einsatz einer erfolgversprechenden medizinischen Behandlung am Menschen sollte daher als klinisches Experiment verstanden werden, mit dem Ziel, die Wirksamkeit der Therapie und ihre Verträglichkeit nachzuweisen.

Beim Behandlungsregime der Hochdosis-Chemotherapie erhalten die Patienten gegenüber der konventionellen Dosierung eine Chemotherapie in bis zu 10 facher Dosis, und zur anschließenden Regeneration des Blutbildes wird eine Stammzelltransplantation durchgeführt. Diese Therapie wurde zunächst bei Leukämie- und Lymphompatienten eingesetzt, später jedoch zunehmend auch bei soliden Tumoren. In den vergangenen 15 Jahren wurden immer häufiger auch Mammakarzinompatientinnen mit einer Hochdosis-Chemotherapie und autologer peripherer Stammzelltransplantation (HD-CT) behandelt. Der therapeutische Effekt dieser Hochdosistherapie wird jedoch seit Jahren kontrovers diskutiert. Gerade beim Mammakarzinom war ein enormer Anstieg in der Anwendung der HD-CT zu verzeichnen. In einer Publikation des Autologous Blood and Marrow Transplant Registry of North America (ABMTR) wurde über 5800 Mammakarzinompatientinnen berichtet, die zwischen 1989 und 1995 mit HD-CT behandelt und transplantiert worden waren (Antman et al, 1997). Hier zeigte sich, dass der Anteil Mammakarzinompatientinnen an allen registrierten Transplantationen von 16% im Jahre 1989 auf 40% im Jahre 1995 angestiegen war.

Dieses Kapitel erläutert grundlegende statistische Verfahren und Prinzipien, die zur Auswertung einer klinischen Studie mit einem stetigen, quantitativ messbaren Zielkriterium (primäre Variable) benötigt werden. Wir verwenden zur Illustration die Daten einer randomisierten klinischen Studie zur Wirksamkeit einer 4-wöchigen Fischdiät auf die Senkung des Cholesterinspiegels. Die Ausführungen in diesem Kapitel gehen dabei sowohl auf spezifische Aspekte der ausgewählten Studie ein als auch auf die allgemeine statistische Schlussweise.

Dieses Kapitel stellt statistische Verfahren zur Auswertung einer klinischen Studie mit einem kategoriellen Merkmal als primärem Zielkriterium vor. Es behandelt im Wesentlichen Methoden für qualitativ messbare Zielkriterien mit nur zwei Ausprägungen, auch binäre oder dichotome Zielkriterien genannt. Ein binäres Zielkriterium ist beispielsweise die Kategorisierung des Behandlungsergebnisses in Erfolg und Misserfolg. Die meisten der vorgestellten Methoden lassen sich auf Zielkriterien mit mehr als zwei Kategorien verallgemeinern. Zur Darstellung der Vorgehensweise bei der statistischen Auswertung einer klinischen Studie mit qualitativem Zielkriterium ziehen wir eine Therapiestudie zur Wirksamkeit eines neuen Thrombolytikums zur Behandlung des akuten Herzinfarktes heran.

Als Kriterien zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Therapie werden in immer verstärkterem Maße Zeiten bis zum Auftreten eines bestimmten Zielereignisses herangezogen. Dies kann die Überlebenszeit im wörtlichen Sinne, d.h. die Zeit vom Beginn einer Behandlung bis zum Tod sein oder etwa die Zeit bis zum Auftreten eines Re-Infarkts in einer Studie zur Behandlung von Infarktpatienten. In onkologischen Studien sind Zeiten bis zum Eintritt einer Remission, bis zum Auftreten eines Rezidivs oder die Zeit bis zur Progredienz der Krankheit von besonderem Interesse. Wir werden an einigen Stellen den allgemeineren Begriff der Ereigniszeiten verwenden und an anderen Stellen aus historischen Gründen den speziellen Begriff der Überlebenszeit synonym für ereignisfreie Zeiten gebrauchen.

Dieses Kapitel stellt weiterführende Methoden zur Auswertung von klinischen Studien vor, deren Zielkriterium die Zeit bis zum Auftreten eines bestimmten Ereignisses ist. Das zentrale Konzept der Hazardfunktion wird erläutert. Die Modellierung von Ereigniszeiten im Rahmen des Proportionalen Hazards Regressionsmodells von Cox (1972) wird an dem hypothetischen Beispiel aus Kapitel 5 sowie an einer randomisierten Studie zur adjuvanten Therapie beim Mammakarzinom dargestellt. Für eine umfassende Darstellung der Methodik der Analyse von Ereigniszeiten wird auf die Lehrbücher von Kalbfleisch und Prentice (1984), Marubini und Valsecchi (1994), Collett (1994) und Parmar und Machin (1995) verwiesen. Eine ausführliche Diskussion verschiedener Strategien zur Auswertung einer Therapiestudie mit der Überlebenszeit als Zielkriterium findet man in Ulm et al. (1989, 1991). Ein weiteres Beispiel zur Analyse von Ereigniszeiten ist in Kapitel 22 dargestellt.

Die klassische Fragestellung klinischer Studien besteht in dem Nachweis eines Wirkungsunterschieds zweier Behandlungen. Daneben gibt es viele medizinische Anwendungen in denen nicht der Nachweis der Überlegenheit einer Behandlung sondern vielmehr der Nachweis der Gleichwertigkeit (Äquivalenz) zweier Behandlungen von Interesse ist. Durch den medizinischen Fortschritt existieren immer häufiger Standardbehandlungen für bestimmte medizinische Indikationen, so dass ein Vergleich einer neuen Behandlung mit Plazebo häufig nicht mehr ausreichend und zudem auch ethisch problematisch ist. Beim Vergleich einer neuen Behandlung gegenüber einer Standardbehandlung kann der Nachweis der therapeutischen Äquivalenz von großer Bedeutung sein, falls die neue Behandlung weniger toxisch ist und somit die Anzahl und/oder Intensität unerwünschter Ereignisse durch die neue Behandlung verringert werden kann. Des Weiteren ist es vielfach ausreichend zu zeigen, dass die neue Behandlung hinsichtlich der Wirksamkeit nicht schlechter als die derzeitige Standardbehandlung ist, falls eine bessere Compliance unter der neuen Behandlung zu erwarten ist, die neue Behandlung leichter zu applizieren oder einfach billiger ist.

Randomisierte klinische Studien sind ein wichtiges Mittel der Erkenntnisgewinnung in der medizinischen Forschung; ihre Ergebnisse bilden eine wesentliche Grundlage für eine evidenzbasierte Medizin (Evidence-based Medicine; EbM). Dabei spielt die Zusammenfassung mehrerer Studien zur gleichen Fragestellung eine immer wichtigere Rolle. Werden die Daten bzw. Ergebnisse mehrerer unabhängig voneinander durchgeführter Studien in einer zusammenfassenden statistischen Analyse bewertet, spricht man von einer Meta-Analyse. Bezieht sich eine solche Meta-Analyse nur auf publizierte Studien, so kann ihr Ergebnis sehr stark davon abhängen, inwieweit alle zur Fragestellung durchgeführten Studien auch tatsächlich publiziert wurden. Dieses als Publikationsbias bezeichnete Phänomen muss bei der kritischen Bewertung der Ergebnisse von Meta-Analysen unbedingt beachtet werden. In diesem Kapitel wird diese Problematik in leicht verständlicher Form und am Beispiel von konkreten Studien diskutiert. Gleichzeitig wird auf das Prinzip der evidenzbasierten Medizin und die Rolle der Cochrane Collaboration hingewiesen.

Dieses Kapitel beschreibt das Prinzip der Intention-to-Treat Analyse im Vergleich zu anderen Auswertungsstrategien für randomisierte klinische Studien. Es werden allgemeine Empfehlungen für die Auswertung gegeben sowie Implikationen für die Planung und Durchführung klinischer Studien beschrieben. Drei Beispiele klinischer Studien dienen der Illustration verschiedener Auswertungsstrategien.

Die Größe einer klinischen Studie, d.h. die Anzahl der Patienten, die aufgenommen werden sollen — auch Fallzahl oder Stichprobenumfang genannt — ist ganz entscheidend für die Aussagekraft einer Studie. Sie sollte vor Beginn der Studie festgelegt und mit Begründung im Studienprotokoll festgehalten werden. In diesem Kapitel wird zunächst anhand eines fiktiven Beispiels die Zielsetzung der Fallzahlplanung erläutert. Grundlegende statistische Schlussweisen bieten den geeigneten Rahmen, um diese Ziele formal darzustellen und letztlich zu konkreten Formeln für die Bestimmung des geeigneten Stichprobenumfangs für eine klinische Studie zu gelangen. Die Fallzahlplanung wird im Folgenden an Beispielen von Studien mit unterschiedlichen Zielkriterien erläutert, die zum Teil bereits in anderen Kapiteln dargestellt wurden.

Randomisation und Verblindung sind zwei wesentliche Prinzipien in klinischen Studien, um Verzerrungen und Verfälschungen des Therapievergleichs vorzubeugen. Das Ziel der randomisierten Zuteilung der Patienten zu den Therapiegruppen ist die Verhinderung des sogenannten Selektionsbias. Unter Selektionsbias versteht man die bewusste oder unbewusste Selektion der Patienten aufgrund gewisser Eigenschaften zu der einen oder anderen Therapiegruppe und die dadurch verursachten Unterschiede in der Zusammensetzung der Gruppen, die in einem verzerrten Therapievergleich resultieren. Das Ziel der Verblindung der zugeteilten Therapie besteht darin, systematischen Unterschieden zwischen den Therapiegruppen in der Begleitbehandlung und Versorgung der Patienten sowie in der Bewertung des Therapieerfolges vorzubeugen. Die Randomisation schafft die Voraussetzung für die Vergleichbarkeit der Therapiegruppen zum „Zeitpunkt Null“; die Verblindung hilft, die Vergleichbarkeit im weiteren Zeitverlauf aufrecht zu erhalten.

Klinische Studien werden in der Regel geplant und durchgeführt, nach Vorgaben aus der Stichprobenkalkulation (vgl. Kapitel 10) eine bestimmte Anzahl an Patienten zu rekrutieren, die über eine bestimmten Zeitraum hinweg behandelt bzw. nach der Behandlung noch weiter nachbeobachtet werden. Insbesondere in Studien, die Mortalität oder die Zeit bis zum Auftreten eines bestimmten Ereignisses als Hauptzielkriterium aufweisen und moderate Therapieunterschiede aufdecken wollen, sind hohe Patientenzahlen und damit verbundene Gesamtlaufzeiten von mehr als 5 Jahren keine Seltenheit. Solche Langzeitstudien bis zu ihrem geplanten Ende laufen zu lassen, ohne Zwischenauswertungen während des Verlaufs vorzunehmen, wird heute aus vielfältigen Gründen als nicht adäquat angesehen.

Dieses Kapitel beschreibt Rationale und Vorgehensweisen beim statistischen Monitoring von Studienergebnissen im Verlauf der Studie. Dabei ist nicht das kontinuierliche Monitoring der teilnehmenden Studienzentren durch sogenannte Studienmonitore im Rahmen der Datenerhebung gemeint, das in den Kapiteln 13 und 15 behandelt wird. Statt dessen wird hier sowohl auf deskriptive Ansätze des internen organisatorischen Monitorings, als auch insbesondere auf Verfahren, die ein externes konfirmatorisches Monitoring erlauben, eingegangen. Letztere Verfahren ermöglichen in letzter Konsequenz dann auch einen vorzeitigen Abbruch einer Studie. Die wichtigen statistischen Verfahren dazu werden kurz vorgestellt und mit Beispielen aus der Literatur illustriert. Auf die Einrichtung eines externen Data Monitoring Committees zur optimalen Gewährleistung des Monitoringprozesses sowie auf Möglichkeiten der Modifikation des Studiendesigns im Rahmen sogenannter adaptiver Verfahren soll abschließend eingegangen werden.

Der Begriff Datenmanagement in klinischen Studien ist eine allgemeine Bezeichnung für ein weitgefächertes Aufgabengebiet. Unter Datenmanagement versteht man Prozesse, die der Erfassung, Verwaltung und Nutzung von Daten dienen. Das Datenmanagement erlangt aufgrund eines steigenden Bewusstseins für Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung in klinischen Studien und aufgrund neuer gesetzlicher Anforderungen zunehmend an Bedeutung (vgl. Kapitel 15). Keine statistische Auswertung liefert gute und reproduzierbare Ergebnisse, wenn die Ausgangsbasis, die Daten, von zweifelhafter Qualität sind. Die Qualitätssicherung wird durch die Transparenz und die Nachvollziehbarkeit aller Arbeitsschritte erreicht. Dazu arbeiten Biometriker, Dokumentare, Monitore und Prüfärzte eng zusammen, die sich dabei jeweils verschiedenen Aspekten des Datenmanagements widmen.

Neben generellen statistischen Grundregeln, die bei der Planung, Durchführung und Auswertung klinischer Studien zu beachten sind, gibt es mittlerweile eine Reihe von internationalen Richtlinien und Konventionen. Im folgenden geben wir einen Überblick über die derzeit existierenden wichtigsten Richtlinien mit weltweiter oder europäischer Gültigkeit, die für die biometrische Planung und Auswertung klinischer Studien relevant sind. Für die Publikation randomisierter klinischer Studien sollte darüber hinaus das CONSORT Statement (Consolidated Standards of Reporting Trials) beachtet werden, das ausführlich in Appendix 2 am Ende des Buches dargestellt ist. Das CONSORT Statement gibt eine Empfehlung zur einheitlichen Berichterstattung über randomisierte klinische Studien, die von vielen renommierten medizinischen Journalen für die Publikation einer klinischen Studie zugrunde gelegt wird (Begg et al., 1996; Moher et al., 2001 und 2004; Altman et al., 2001). Aktualisierungen, Übersetzungen und Erweiterungen sind zu finden unter http://www.consort-statement.org. Hervorzuheben ist für unseren Rahmen besonders die Erweiterung zur Berichterstattung über Studien zum Nachweis der Gleichwertigkeit von Behandlungen (Piaggio et al., 2006; vgl. Kapitel 7). Appendix 2 gibt einen Überblick über derzeit vorliegende Publikationsleitlinien.

Klinische Studien sind als wissenschaftliches Experiment zu verstehen, bei dem man die Versuchsbedingungen soweit wie möglich standardisieren und kontrollieren muss. Es muss sicher gestellt sein, dass die Vorgaben des Studienprotokolls (im Folgenden auch Prüfplan genannt) sowie die internationalen Richtlinien und nationalen Gesetze während des Verlaufs der Studie konsequent eingehalten werden und die Sicherheit der Patienten gewährleistet ist. Dazu sind Systeme einzurichten, die die Einhaltung dieser Vorgaben ermöglichen, kontrollieren und überwachen. Diese Systeme werden als qualitätssichernde Maßnahmen verstanden.

Bevor eine neue Substanz in einer großen randomisierten Phase III Studie mit der Standardtherapie oder Plazebo verglichen werden kann, muss nachgewiesen werden, dass die neue Therapie hinsichtlich der Wirksamkeit und Verträglichkeit Erfolg versprechend ist. Vor dieser ersten Wirksamkeitsprüfung (Phase II) muss in einer Phase I Studie eine bezüglich der Verträglichkeit akzeptable Dosis für die neue Substanz gefunden werden (vgl. Kapitel 1.6).

Das übliche Design einer klinischen Studie zum Vergleich zweier Therapien ist das sogenannte Parallelgruppen-Design. Dabei werden die Patienten zu zwei unabhängigen Gruppen randomisiert zugeteilt, von denen die eine Gruppe das Novum erhält und die andere die Standardtherapie. Im Folgenden soll ein Studiendesign vorgestellt werden, bei dem jeder Patient beide Behandlungen erhält und nur die Reihenfolge, in der die Therapien verabreicht werden, per Zufallsmechanismus bestimmt wird. Dieses Design kann in geeigneten Situationen den Aufwand einer klinischen Studie im Vergleich zu dem Parallelgruppen-Design erheblich reduzieren, da jeder Patient als seine eigene Kontrolle dient. An einem klassischen Beispiel aus der Literatur wird ein statistisches Verfahren zur Auswertung eines quantitativen, normalverteilten Zielkriteriums vorgestellt.

In diesem Kapitel werden grundlegende Begriffe für die Beurteilung diagnostischer Verfahren und spezielle Auswertungsstrategien für Diagnosestudien vorgestellt. Im einfachsten Fall besteht die Fragestellung einer Diagnosestudie in der Beurteilung eines dichotomen diagnostischen Testverfahrens, das z.B. aufgrund eines gemessenen Laborwerts Patienten diagnostiziert: ist beispielsweise der Messwert größer als eine vorgegebene feste Schranke, werden sie als krank klassifiziert, anderenfalls als gesund. Diese einfache Struktur erlaubt die Zusammenfassung der Information in einer Vierfeldertafel, anhand derer leicht Kenngrößen des Diagnoseverfahrens abgeleitet werden, die dann zur Beurteilung des Verfahrens herangezogen werden können. Würde man die Schranke für den Laborwert verschieben, ergäben sich andere Vierfeldertafeln und somit andere Kenngrößen des diagnostischen Tests. Das Diagnosepotential des Laborwerts über alle möglichen Schranken (Cutpoints) hinweg kann man graphisch mit Hilfe von ROC-Kurven abschätzen.

Neben Untersuchungen zur Evaluation von Therapien spielen Studien zur Prognose in der klinischen Forschung eine bedeutsame Rolle. Ziel solcher Studien ist die Vorhersage des weiteren Krankheitsverlaufs auf der Basis von Faktoren, die zum Zeitpunkt der Prognosestellung, wie etwa dem Zeitpunkt der Diagnose oder des Therapiebeginns, bekannt sind. Solche Faktoren, die nachgewiesenermaßen den weiteren Krankheitsverlauf beeinflussen, werden prognostische Faktoren genannt. In der APSAC-Studie (Kapitel 4) wurden - neben anderen Faktoren - die Infarktlokalisation, das Alter der Patienten sowie das Vorliegen eines Prä-Infarkts als potentielle prognostische Faktoren für die Hospitalmortalität untersucht. Ist eine Ereigniszeit das Zielkriterium, so geht es im Rahmen von Prognosestudien um die Prädiktion von Ereigniswahrscheinlichkeiten. In der hypothetischen klinischen Studie aus Kapitel 5.4 und Kapitel 6.2 wurde dabei die prognostische Bedeutung des Nierenfunktionsstatus für die Überlebenzeit untersucht während in der GBSG-2-Studie (Kapitel 6.3) Faktoren wie die Anzahl befallener Lymphknoten, die Tumorgröße, der Tumorgrad sowie der Östrogen- und Progesteronrezeptor als potentielle prognostische Faktoren hinsichtlich der rezidivfreien Überlebenszeit beim nodal-positiven Mammakarzinom betrachtet wurden.

In einer randomisierten klinischen Studie werden bei Patienten mit einem bestimmten Krankheitsbild verschiedene Therapien hinsichtlich der Wirksamkeit in Bezug auf ein bestimmtes Zielkriterium miteinander verglichen. In der Planung einer solchen Studie wird zur Berechnung der erforderlichen Patientenzahl angenommen, dass ein statistischer Test durchgeführt wird, um zu entscheiden, ob der in der Studie beobachtete Unterschied zwischen den Gruppen aufgrund von Zufallsschwankungen zustande gekommen ist, oder ob er so groß ist, dass er nicht durch den Zufall allein erklärbar, sondern aufgrund eines tatsächlich vorliegenden Unterschieds zwischen den Therapien entstanden ist. Damit verbunden ist natürlich die Kontrolle der statistischen Irrtumswahrscheinlichkeiten. Das Risiko, fälschlicherweise auf einen Wirkungsunterschied zu schließen, der in Wirklichkeit nicht vorliegt (Fehler erster Art), wird durch die Konstruktion des statischen Tests kontrolliert und üblicherweise auf 5% beschränkt. Diese Überlegungen basieren in der Regel auf der Annahme, dass sehr wenige bei Planung der Studie spezifizierte Tests - in den meisten Fällen nur ein Test auf Vorliegen eines Behandlungsunterschieds - durchgeführt werden, deren Fehlerrisiken zu kontrollieren sind. Begründet ist dies durch Limitierungen in Bezug auf Patientenzahlen und Zeit für eine klinische Studie, die eine Konzentration auf wenige in konfirmatorischer Weise zu beantwortende Fragen erfordert.

Viele klinische Studien verwenden die Zeit bis zum Auftreten bestimmter Ereignisse im Krankheitsverlauf als Zielkriterium des Wirksamkeitsnachweises. Die Besonderheiten dieses Zielkriteriums hinsichtlich der Bestimmung der Zeiten und des Auftretens zensierter Beobachtungen ist bereits ausführlich in Kapitel 5.1 beschrieben. Das Auftreten dieser Ereignisse läßt sich beschreiben als Übergang des Patienten in einen deutlich veränderten Gesundheitszustand im Vergleich zu seinem Ausgangszustand. Dabei können Ereignisse in Betracht gezogen werden wie beispielsweise die „vollständige Genesung“ oder das „Wiederauftreten der Erkrankung nach primärer Behandlung (Rezidiv)“, das „Auftreten einer Infektion während einer Krankenhausbehandlung“, das „Auftreten eines Herzinfarktes“ oder der „Tod des Patienten“ aus spezieller oder allgemeiner Ursache. Man unterscheidet dabei transiente (vorübergehende) Zustände (Stadien), aus denen ein Übergang in andere Zustände bzw. in den Ausgangszustand zurück möglich sind, und absorbierende Zustände, aus denen heraus kein weiterer Übergang möglich ist bzw. bei der Modellierung nicht berücksichtigt wird.