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Über dieses Buch

Die moderne Industrie ist ohne Schlüsseltechnologien wie die Mikrosystemtechnik und die Nanotechnologie heutzutage kaum mehr vorstellbar. Ein besonderes Augenmerk liegt dabei auf der Erforschung von Mikro- und Nanopartikeln, die sich durch ein hohes spezifisches Verhältnis von Oberfläche zu Volumen auszeichnen. Diese Eigenschaft ist vor allem für die Biowissenschaften und die Medizintechnik interessant, da sich diese Oberfläche funktionalisieren lässt. Speziell der Einsatz magnetischer mikroskopisch kleiner Kügelchen, Magnetic beads genannt, eröffnet ein breites Anwendungsspektrum, das die Wissenschaft im Rahmen der Mikrofluidik erforscht.
Dieses Buch beschreibt die Grundlagen mikrofluidischer Strömungen. Die Autorin gibt einen Überblick über verschiedene Fertigungstechnologien und Materialien für mikrofluidische Systeme und erläutert die Funktionsweise von mikrofluidischen Separationsverfahren unter Einsatz elektrischer und magnetischer Felder. In zwei Anwendungsbeispielen - von denen eines die Manipulation von Biomolekülen umfasst, während sich das zweite mit der Bindung metallischer Nanopartikel der Platingruppe beschäftigt - werden die Lerninhalte praktisch nachvollziehbar. Das Innovationspotential dieser Separationsverfahren zeigt sich vor allem in der aktuellen Debatte um das begrenzte natürliche Rohstoffvorkommen, da sich aus der Wiederabtrennung von Nanopartikeln eine völlig neue Recyclingmethode ergibt.
Besonders Studenten der Mikrosystemtechnik und Nanotechnologie werden von der Lektüre dieses Buches profitieren, da es die Grundlagen mikrofluidischer Lab-on-a-Chip-Systeme vermittelt ohne spezielle Vorkenntnisse vorauszusetzen. Aber auch Ingenieure und Naturwissenschaftler in den Bereichen Nanotechnik, Mikrosysteme und Mikrofluidik können sich dank dieses Buches detailliert über die Einsatzmöglichkeiten der mikrofluidischen Separationsverfahren informieren.

Inhaltsverzeichnis

Frontmatter

Kapitel 1. Einleitung: Mikrofluidische Lab-on-a-Chip-Systeme

Die Mikrofluidik beschäftigt sich mit dem Verhalten von Flüssigkeiten (Fluiden) in Systemen, deren Abmessungen im Mikrometerbereich liegen. Mikrofluidische Systeme werden seit Ende der 1990er Jahre vor allem in der Medizintechnik und der Biotechnologie eingesetzt. Weitere Anwendungsbereiche sind in der Chemie, Zellbiologie und Pharmakologie zu finden. Die Vorteile der Mikrofluidik im Vergleich zu herkömmlichen Labortests liegen im geringeren benötigten Probevolumen sowie dem minimalen Reagenzienverbrauch. Dies reduziert wiederum die zu entsorgenden Abfallvolumina stark. Neben der Transportabilität solch kleiner Systeme, die relevant für den patientennahen Einsatz in der Point-of-Care-Diagnostik oder das Umweltmonitoring ist, sind die Verkürzung der Analysezeit sowie die Möglichkeit einer extrem hohen Parallelisierung der Analysevorgänge und somit der Durchsatzerhöhung wichtige Faktoren, die für den Einsatz von Mikrofluidiksystemen sprechen.
Christine Ruffert

Kapitel 2. Mathematische Beschreibung von Fluiden, Strömungstheorien im Mikrobereich

Die meisten Strömungstheorien basieren auf zwei grundlegenden Modellen von Fluiden: dem molekularen Modell und dem Kontinuum-Modell. Das molekulare (oder diskrete) Modell basiert auf der Kinetiktheorie und verwendet intermolekulare Wechselwirkungen zur Beschreibung des Strömungsverhaltens eines Fluids. Dieses Modell berücksichtigt jedes einzelne Molekül im Ensemble. Diese Vorgehensweise erfordert eine immense Rechnerleistung bei der Modellierung und ist daher nicht praktikabel. In der traditionellen Strömungsmechanik ersetzt man das molekulare Modell daher durch das Kontinuum-Modell, in dem das Fluid als kontinuierliches Medium behandelt wird und die Fluideigenschaften als räumliches Kontinuum definiert werden. Mit zunehmender Miniaturisierung stößt man jedoch an die Grenzen der molekularen Dimensionen. Für eine fundierte mathematische Beschreibung der Strömungsvorgänge in einem mikrofluidischen System stellt sich die Frage, inwieweit der für Makrosysteme gültige kontinuumsmechanische Modellierungsansatz basierend auf den Navier-Stokes-Gleichungen bei Mikroströmungen überhaupt anwendbar ist.
Christine Ruffert

Kapitel 3. Elektrohydrodynamik und elektrische Trennverfahren

Elektrokinetische Prozesse umfassen Elektroosmose, Elektrophorese und Dielektrophorese und werden auch unter dem Oberbegriff Elektrohydrodynamik zusammengefasst, sofern die Prozesse in flüssigen Medien ablaufen. Elektrische Felder, die entlang von Kapillaritäten oder Mikrokanälen angelegt werden, können zur Bewegung des darin befindlichen Fluids führen. Diesen Effekt nennt man Elektroosmose. Das Prinzip der Elektrophorese beruht darauf, dass sich einem elektrischen Feld ausgesetzte, geladene Partikel in einer ruhenden Flüssigkeit mit einer Geschwindigkeit proportional zu ihrer Größe und elektrischen Ladung bewegen. Die Dielektrophorese basiert auf einer Ladungsverschiebung in der äußeren Elektronenhülle ungeladener Partikel in einem inhomogenen elektrischen Feld. Dadurch entsteht eine elektrische Polarisierung, die das Partikel elektrisch manipulierbar macht.
Christine Ruffert

Kapitel 4. Magnetohydrodynamik in der Mikrofluidik

Superparamagnetische Mikro- oder Nanopartikel, Magnetic beads genannt, sind kugelförmige Magnetpartikel mit einem Durchmesser im Mikrometerbereich. Durch ihr großes Verhältnis von Oberfläche zu Volumen eignen sich diese Kügelchen zur spezifischen Bindung von Proben, die durch eine spezielle Oberflächenbeschichtung erzielt wird. Magnetic beads werden häufig zur Immobilisierung und zum Handling von Biomolekülen eingesetzt, die selbst nur schwach magnetisch wechselwirken und daher bis auf wenige Ausnahmen mit Magnetfeldern nicht direkt manipulierbar sind. Dieses Kapitel beschäftigt sich mit den grundlegenden Gleichungen der Magnetohydrodynamik, den auf Partikel in einem fluidischen System wirkenden Kräften und der magnetischen Separation mit Magnetic beads.
Christine Ruffert

Kapitel 5. Technologien und Materialien für mikrofluidische Systeme

Bei der Erschließung neuer Gebiete greift man gern auf Bekanntes und Bewährtes zurück. So wurden erste mikrofluidische Systeme in klassischer Dünnfilmtechnik gefertigt – ähnlich wie beim Aufkommen der Mikrosystemtechnik Prozesse der Halbleitertechnologie adaptiert wurden. Dieser konventionelle dünnfilmtechnische Fertigungsansatz zeichnet sich durch eine hohe Präzision sowie eine exzellente Reproduzierbarkeit aus. Die in der Mikrofluidik genutzten Fertigungsverfahren fasst man unter dem Begriff Softlithografie zusammen, da man zur Herstellung von Replika der Ursprungsform elastomerartige Masterformen und Stempel in Verbindung mit Fotomasken wie bei der konventionellen Fotolithografie nutzt. Replikationsverfahren zur Herstellung fluidischer Mikrostrukturen umfassen Abformen, Heißprägen und Spritzgießen. Daneben sind verschiedene Drucktechniken verfügbar wie Mikrokontaktdrucken, Nanoimprint und Schablonenlithografie. Dieses Kapitel erläutert Technologien und nennt Materialien zur Fertigung mikrofluidischer Systeme.
Christine Ruffert

Kapitel 6. Oberflächenfunktionalisierung

Mit der Nanotechnologie eröffnen sich neue Möglichkeiten in der medizinischen Diagnostik und Therapie. Speziell die Synthese und Funktionalisierung anorganischer Nanopartikel für biomedizinische Anwendungen stehen im Fokus aktueller Forschung mit dem Ziel der Entwicklung multifunktionaler „theranostischer“ (d. h. zugleich therapeutischer und diagnostischer) Nanopartikel, die in der Lage sind, Krankheitszustände zu erkennen und gleichzeitig eine Heilwirkung auszuüben. Eine Voraussetzung ist eine entsprechende organische Beschichtung der Oberfläche dieser Nanopartikel, um funktionelle Gruppen an der Oberfläche bereitzustellen. Dies umfasst einerseits Farbstoffe oder fluoreszierende Marker für die spätere optische Erfassung und andererseits Liganden, die auf die Bindung an das Zielgewebe oder die Zellen spezifisch abgestimmt sind. Darüber hinaus muss die Beschichtung eine Agglomeration der Nanopartikel unterbinden und in den meisten Fällen biokompatibel sein. In diesem Kapitel werden Methoden der Oberflächenmodifikation vorgestellt und als konkretes Anwendungsbeispiel die Bindung von Platin- und Palladiumnanopartikeln an Magnetic beads beschrieben. Dies umfasst die Charakterisierung des gebundenen Komplexes sowie anschließende Separationsversuche im Hinblick auf eine mögliche Wiederverwendung der Nanopartikel.
Christine Ruffert

Kapitel 7. Partikelströmungen und Partikelseparation

Auf in einem Fluid befindliche Partikel wirken unterschiedliche Kräfte: Gravitation, Trägheitskräfte durch Beschleunigung im Fluidstrom, Druckkraft und viskose Scherspannungskräfte durch das umgebende Fluid sowie Oberflächenkräfte. Bei Einwirken äußerer Felder kommen elektrische oder magnetische Feldkräfte hinzu. In der Mikrofluidik werden meistens Biomoleküle wie Proteine, Zellen, Viren oder Bakterien transportiert. Dabei bildet sich ein Kräftegleichgewicht zwischen den auf das Partikel wirkenden Kräften und der Reibungskraft durch das umgebende Fluid aus. Bei Trennung eines Gemisches aus verschiedenen Partikelsorten macht man sich die unterschiedlichen Wanderungsgeschwindigkeiten zunutze, die durch die wirkenden Kräfte bzw. die partikelinhärenten physikalischen Eigenschaften wie Größe und dielektrische oder magnetische Eigenschaften zustande kommen. Bei sehr kleinen Partikeln ist die Nutzung der Gravitation oder von Trägheitskräften mit Ausnahme der Zentrifugation in der Regel zu gering zur Auftrennung von Partikelgemischen in Fraktionen. Magnetische Kräfte können durch den Einsatz von Magnetic beads verwendet werden. Dies ist jedoch nicht in allen Fällen möglich, sondern abhängig von der Verfügbarkeit entsprechender Bindungspartner, dem Aufwand und einigen weiteren Faktoren. Am häufigsten nutzt man daher elektrische Kräfte zur Separation von Partikeln, da nahezu alle Materialien eine dielektrische Antwort zeigen. In diesem Kapitel werden mikrofluidische Methoden zur Partikelseparation näher erläutert. Zu elektrischen und magnetischen Separationsansätzen wird auch auf die Kapitel 3 und 4 verwiesen.
Christine Ruffert

Kapitel 8. Anwendungsbeispiel und kommerzielle Separationssysteme

Die Bedeutung mikrofluidischer Methoden für die Kontrolle der Mikroumgebung von Zellen in „künstlichen menschlichen Organen“ wie dem Magen-Darm-Trakt, der Lunge und der Niere wächst zunehmend. Die hinter der Nachahmung der wesentlichen Komponenten menschlicher Organe auf Chipniveau steckende Intention besteht darin, In-vitro-Versuche durchzuführen und auf diese Weise wertvolle Erkenntnisse bei der Diagnostik und Therapie organbedingter Erkrankungen zu erlangen. Heutzutage steht eine Vielfalt von Assays zur Verfügung, die auf 96-Loch-Titerplatten in einem Enzyme-linked immuno-sorbent assay (ELISA)-gestützten Format oder mit der Luminex®/xMAP-Technologie durchgeführt werden. Dieser Titerplattenansatz ist allerdings für die Detektion einzelner Biomarker ineffizient, da er durch einen hohen Durchsatz für die parallele Messung verschiedener Analyte charakterisiert ist. Im Vergleich zu kommerziellen Multiplexsystemen ist der Magnetic bead-Ansatz einfacher, ökonomischer gestaltet und insbesondere für Singleplex-Anwendungen geeignet. Als Anwendungsbeispiel für ein mikrofluidisches Separationssystem wird in diesem Kapitel der Einsatz von Magnetic beads in der Separation von Biomolekülen vorgestellt.
Christine Ruffert

Kapitel 9. Zusammenfassung und Ausblick

Dieses Buch gibt einen Überblick über mikrofluidische Separationstechniken und deren Anwendungen in mikrofluidischen Systemen. Nach einer Einführung in die Lab-on-a-Chip-Thematik und der Vermittlung von Grundlagen der Strömungsmechanik in Mikrodimensionen in den Kapiteln 1 und 2 betrachten Kapitel 3 und 4 elektrohydrodynamische und magnetohydrodynamische Prozesse. Der Fokus liegt dabei auf der magnetischen Separation mit Magnetic beads. Kapitel 5 stellt für die Fertigung von mikrofluidischen Systemen verfügbare Technologien und Materialien vor. Kapitel 6 behandelt die Funktionalisierung von Oberflächen im Hinblick auf eine spezifische Probenbindung. Als Anwendungsbeispiel wird die Bindung metallischer Nanopartikel der Platingruppe an Magnetic beads beschrieben. Die Inhalte von Kapitel 7 umfassen neben feldbasierten Separationsverfahren zusätzlich geometrische und hydrodynamische Prozesse. In Kapitel 8 sind der Entwurf, die Fertigung und die Evaluation eines mikrofluidischen Systems zur Bindung von Biomolekülen in einem Magnetic bead basierten Immunassay dargestellt. Dieses Buch schließt mit der Vorstellung einer Auswahl verfügbarer kommerzieller mikrofluidischer Systeme, denen Partikelseparationsprozesse zugrunde liegen. Dabei sind zwei Trends identifiziert: die Entwicklung von Systemen, die Analysen mit tragbaren Geräten wie dem Mobiltelefon oder dem Smartphone ermöglichen, und Systeme für Point-of-Care-Anwendungen.
Christine Ruffert

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