Stryer Biochemie

Die Biochemie untersucht die Chemie der Lebensvorgänge. Seit man im Jahr 1828 entdeckte, dass biologische Moleküle wie etwa Harnstoff aus nichtlebenden Komponenten synthetisiert werden können, hat die Wissenschaft die Chemie des Lebens mit großer Intensität erforscht. Aufgrund dieser Forschungen ließen sich bis jetzt viele der grundlegenden Rätsel lösen, wie Lebewesen auf biochemischer Ebene funktionieren. Trotzdem gibt es viele Dinge, die erst noch untersucht werden müssen. Wie so häufig wirft jede Entdeckung mindestens genauso viele Fragen auf, wie sie beantwortet. Darüber hinaus befinden wir uns jetzt in einem Zeitalter, in dem in bisher unbekanntem Ausmaß die Möglichkeit besteht, unser außerordentlich großes Wissen über die Biochemie für Fragestellungen in der Medizin, Zahnmedizin, Landwirtschaft, Gerichtsmedizin, Anthropologie, Ökologie und auf anderen Gebieten anzuwenden. Wir beginnen unsere Reise in die Biochemie mit einer der aufsehenerregendsten Entdeckungen des vergangenen Jahrhunderts: der starken Einheitlichkeit aller Lebewesen auf der Ebene der Biochemie.

Proteine sind unter den Makromolekülen lebender Systeme die vielseitigsten und besitzen bei nahezu allen biologischen Prozessen entscheidende Funktionen. Sie wirken als Katalysatoren, transportieren und speichern andere Moleküle – zum Beispiel Sauerstoff –, leisten mechanische Dienste, verleihen Immunität, ermöglichen Bewegung, übermitteln Nervenimpulse und kontrollieren Wachstum sowie Differenzierung. Tatsächlich befasst sich der größte Teil dieses Buches damit, was Proteine tun und wie sie diese Funktionen erfüllen.

Proteine üben bei fast allen biologischen Vorgängen entscheidende Funktionen aus – bei der Katalyse, bei der Übermittlung von Signalen und bei der Strukturbildung. Dieses bemerkenswert breite Funktionsspektrum ist möglich, weil es viele Tausende von Proteinen gibt, die in jeweils spezifischer Weise zu einer dreidimensionalen Struktur gefaltet sind, die sie dazu befähigt, mit einem oder mehreren Partnern aus einer Vielzahl von Molekülen zu interagieren. Eines der Hauptziele der Biochemie ist es herauszufinden, wie die Aminosäuresequenz die Konformation eines Proteins und damit seine Funktion festlegt. Wir möchten außerdem wissen, wie Proteine spezifische Substrate und andere Moleküle binden, wie sie katalytisch aktiv werden und wie sie Energie und Information übertragen.

Bei DNA und RNA handelt es sich um lange lineare Polymere – Nucleinsäuren –, die Information in einer Form enthalten, die von einer Generation zur nächsten weitergegeben werden kann. Diese Makromoleküle bestehen aus einer Abfolge von miteinander verknüpften Nucleotiden, die ihrerseits jeweils aus einer Base, einem Zucker und einer Phosphatgruppe aufgebaut sind. Die über Phosphate miteinander verknüpften Zucker bilden das Rückgrat des Moleküls, das eine strukturgebende Funktion besitzt, während die Sequenz der Basen entlang einer Nucleinsäurekette genetische Information trägt. Das DNA-Molekül hat die Form einer Doppelhelix, also einer helikalen Struktur aus zwei komplementären Nucleinsäuresträngen. Jeder Strang fungiert bei der DNA-Replikation für den anderen als Matrize. Die Gene aller Zellen und auch vieler Viren bestehen aus DNA.

Die Gentechnik oder DNA-Rekombinationstechnologie hat seit ihren Anfängen in den frühen 1970er-Jahren die Biochemie von Grund auf revolutioniert. Heute ist es möglich, die genetische Ausstattung von Organismen gezielt nach Wunsch zu verändern. Die Gentechnologie ist Ergebnis etlicher Jahrzehnte der grundlegenden Untersuchungen an DNA, RNA und Viren. Sie setzt zunächst Enzyme voraus, die DNA spalten, verknüpfen, replizieren und RNA revers transkribieren können. Restriktionsenzyme spalten lange DNA-Moleküle in spezifische Fragmente, die dann verändert werden können; DNA-Ligasen verknüpfen die Fragmente miteinander. Es stehen zahlreiche verschiedene Restriktionsenzyme zur Verfügung. Durch geschickte Anwendung dieses Sortiments an Hilfsmitteln kann man in der Forschung nun DNA-Sequenzen als Module behandeln, die sich nach Belieben von einem DNA-Molekül auf ein anderes übertragen lassen. Enzyme, die auf Nucleinsäuren als Substrate einwirken, bilden daher die Grundlage für die Technik der DNA-Rekombination.

Wie Angehörige einer Menschenfamilie verfügen auch die Angehörigen einer Molekülfamilie über viele gemeinsame Merkmale. Solche Familienähnlichkeiten lassen sich am einfachsten auffinden, indem man die dreidimensionale Molekülstruktur untersucht, jene Eigenschaft, die am engsten mit der Funktion des Moleküls korreliert ist. Man denke beispielsweise an die Ribonuclease aus Rindern, die wir bei unseren Erläuterungen zur Faltung von Proteinen vorgestellt haben (Abschnitt 2.6). Strukturvergleiche haben gezeigt, dass sich die dreidimensionale Struktur dieses Proteins von der einer menschlichen Ribonuclease nur unwesentlich unterscheidet. Obwohl in diesem Fall die äußere Ähnlichkeit nicht allzu sehr überrascht, wenn man bedenkt, wie ähnlich diese Enzyme ihrer Funktion nach sind, so können solche Vergleiche gelegentlich große Überraschungen mit sich bringen. Beim Angiogenin beispielsweise, einem Protein, das das Wachstum neuer Blutgefäße anregt, ergab der Strukturvergleich eine große Ähnlichkeit mit den Ribonucleasen – eine so große Ähnlichkeit, dass man davon ausgehen muss, dass beide derselben Proteinfamilie angehören.

Der Übergang von einer anaeroben zu einer aeroben Lebensweise war ein bedeutender Schritt in der Evolution, weil er ein reiches Energiereservoir nutzbar machte. Aus Glucose kann in Anwesenheit von Sauerstoff 15-mal mehr Energie gewonnen werden als in seiner Abwesenheit. Einzeller und andere kleine Organismen können Sauerstoff direkt aus der Luft oder dem umgebenden Wasser in Zellen aufnehmen, die aktiv Stoffwechsel betreiben. Bei Wirbeltieren haben sich zwei grundlegende Mechanismen entwickelt, um Zellen adäquat mit Sauerstoff zu versorgen. Der erste Mechanismus ist ein Kreislaufsystem, das Sauerstoff aktiv an die Zellen des gesamten Körpers verteilt, der zweite ist die Verwendung der Proteine Hämoglobin und Myoglobin für den Transport und die Speicherung von Sauerstoff. Das in den Erythrocyten (rote Blutkörperchen) enthaltene Hämoglobin ist ein faszinierendes Protein: Es sorgt für einen effizienten Transport von Sauerstoff von der Lunge zu den Geweben und trägt zudem zum Rücktransport von Kohlendioxid und Wasserstoffionen zur Lunge bei. Das in den Muskeln enthaltene Myoglobin enthält Sauerstoffreserven.

Enzyme – die Katalysatoren biologischer Systeme – sind bemerkenswerte molekulare Werkzeuge, welche die Muster chemischer Umsetzungen bestimmen. Ebenso vermitteln sie die Umwandlung von einer Energieform in eine andere. Wie bedeutend Enzyme für das Leben sind, zeigt sich auch darin, dass etwa ein Viertel der Gene des menschlichen Genoms Enzyme codiert. Die hervorstechendsten Eigenschaften der Enzyme sind ihre katalytischen Eigenschaften und ihre Spezifität. Die Katalyse findet an einer bestimmten Stelle im Enzym statt, dem sogenannten aktiven Zentrum.

Worauf beruhen das katalytische Leistungsvermögen und die Spezifität von Enzymen? Dieses Kapitel befasst sich mit den katalytischen Strategien, die für vier Enzymklassen charakteristisch sind: Serinproteasen, Carboanhydrasen, Restriktionsendonucleasen und Myosine. Die Enzyme aller dieser Klassen katalysieren Reaktionen, die mit dem Anfügen eines Wassermoleküls an ein Substrat einhergehen. Die Reaktionsmechanismen für diese Enzyme konnten mithilfe prägnanter experimenteller Ansätze aufgeklärt werden, zu denen die Bestimmung der Proteinstruktur (Kapitel 3) und die ortspezifische Mutagenese (Kapitel 5) gehörten. Die Mechanismen verdeutlichen viele wichtige Prinzipien der Katalyse. Wir werden noch sehen, wie diese Enzyme die Bildung des Übergangszustands durch Ausnutzung der Bindungsenergie und des induced fit erleichtern. Außerdem werden einige spezielle Katalysestrategien erläutert.

Die Aktivität von Enzymen muss häufig reguliert werden, damit sie ihre Funktion räumlich und zeitlich korrekt ausführen. Aufgrund dieser Regulation kann ein großes Spektrum an biologischen Prozessen koordiniert werden, die zu jedem Zeitpunkt im Organismus stattfinden. Die biologische Aktivität von Proteinen wird auf fünf grundlegende Weisen reguliert.

Viele Jahre lang galt die Erforschung von Kohlenhydraten als weniger spannend als viele, wenn nicht sogar die meisten anderen Themengebiete der Biochemie. Kohlenhydrate waren zwar als wichtige Brennstoffe und Strukturkomponenten anerkannt, wurden jedoch für die meisten wesentlichen Aktivitäten der Zelle als weniger bedeutend erachtet. Im Grunde betrachtete man sie, die fundamentalen Stützen und Brennstoffe, als ein Meisterstück biochemischer Architektur. Diese Auffassung hat sich in den letzten Jahren erheblich gewandelt. Wie sich gezeigt hat, sind die Zellen aller Organismen von einer dichten, komplexen Kohlenhydrathülle umgeben. Sezernierte Proteine sind häufig mit Kohlenhydraten versehen, die eine wesentliche Rolle für die Funktion des Proteins spielen. Die extrazelluläre Matrix höherer Eukaryoten – also die unmittelbare Umgebung der Zellen – ist reich an sezernierten Kohlenhydraten mit zentraler Bedeutung für das Überleben der Zelle und die Zell-Zell-Kommunikation. Kohlenhydrate erfüllen eine wesentliche Funktion bei der Entwicklung und für die Funktionsfähigkeit aller Organismen, und zwar nicht nur als Brennstoffe, sondern auch als informationsreiche Moleküle.

Die Begrenzung einer Zelle wird von biologischen Membranen gebildet. Diese Barrieren verhindern das Austreten der in der Zelle erzeugten Moleküle und das Eindringen unerwünschter Moleküle von außen. Sie enthalten außerdem Transportsysteme zur Aufnahme spezifischer und zum Ausschleusen unerwünschter Moleküle aus der Zelle. Solche Transportsysteme verleihen Membranen die wichtige Eigenschaft der selektiven Permeabilität.

Die Lipiddoppelschicht biologischer Membranen ist von sich aus für Ionen und polare Moleküle impermeabel. Eine gewisse Durchlässigkeit für diese Molekülarten ist jedoch für die normale Zellfunktion unerlässlich. Diese Durchlässigkeit wird von drei Klassen von Membranproteinen vermittelt: Pumpen, Carrier und Kanäle. Pumpen greifen auf Quellen freier Enthalpie wie beispielsweise ATP-Hydrolyse oder Lichtabsorption zurück, um den Transport von Ionen oder Molekülen thermodynamisch bergauf anzutreiben. Hierbei handelt es sich um ein Beispiel für aktiven Transport. Carrier bewirken dagegen den Transport von Ionen und kleinen Molekülen durch die Membran ohne den Verbrauch von ATP. Kanäle bilden dagegen eine Pore in der Membran, durch die Ionen in einer thermodynamisch begünstigten Richtung strömen. Der Mechanismus von Kanälen ist ein Beispiel für den passiven Transport oder die erleichterte Diffusion.

Zellen sprechen stark auf spezifische chemische Substanzen in ihrer Umwelt an: Sie reagieren auf die Anwesenheit dieser Stoffe zum Beispiel mit einem veränderten Stoffwechsel oder einer anderen Genexpression. In vielzelligen Organismen spielen chemische Signale eine wesentliche Rolle bei der Koordination physiologischer Reaktionen. Adrenalin (oder Epinephrin), Insulin und der epidermale Wachstumsfaktor (epidermal growth factor, EGF) sind drei Beispiele für Signalmoleküle, die eine physiologische Antwort auslösen. Wird ein Säugetier bedroht, schütten seine Nebennieren das Hormon Adrenalin aus, das Energiespeicher mobilisiert und die Herzfunktion verbessert. Insulin wird nach einer reichhaltigen Mahlzeit aus den β-Zellen des Pankreas freigesetzt. Es stimuliert eine Vielzahl von physiologischen Veränderungen, einschließlich der Glucoseaufnahme aus dem Blutstrom und dessen Speicherung in Form von Glykogen. Die Ausschüttung von EGF nach einer Verletzung aktiviert das Wachstum und die Teilung bestimmter Zellen. In allen drei Fällen haben Zellen die Information erhalten, dass ein bestimmtes Molekül in ihrer Umgebung oberhalb einer spezifischen Schwellenkonzentration vorliegt. Eine Ereigniskette wandelt diese Information, nämlich dass „ein Molekül vorhanden ist“, schließlich in eine physiologische Reaktion um. Diesen Prozess bezeichnet man als Signalübertragung oder Signaltransduktion.

Die in früheren Kapiteln des Buches entwickelten Prinzipien von Konformation und Dynamik – besonders diejenigen, welche die Spezifität und katalytischen Eigenschaften von Enzymen, die Regulation ihrer katalytischen Aktivität und den Transport von Molekülen und Ionen durch Membranen betreffen – versetzen uns nun in die Lage, zwei wichtigen Fragen der Biochemie nachzugehen:1. Auf welche Weise gewinnen Zellen aus ihrer Umgebung Energie und Reduktionsäquivalente?2. Wie synthetisieren Zellen die Bausteine ihrer Makromoleküle und dann die Makromoleküle selbst?Diese Prozesse werden durch ein ganzes Netzwerk aus voneinander abhängigen Reaktionen ausgeführt, das man allgemein als Stoffwechsel, Metabolismus oder Intermediärmetabolismus bezeichnet.

Der erste Stoffwechselweg, dem wir begegnen, ist die Glykolyse, ein alter Weg, den viele Organismen verwenden. Die Glykolyse ist eine Folge von Reaktionen, in denen ein Molekül Glucose zu zwei Molekülen Pyruvat umgewandelt wird und gleichzeitig zwei Moleküle ATP entstehen. Dieser Prozess verläuft anaerob (das heißt, er braucht keinen Sauerstoff), da er sich vor der Ansammlung größerer Mengen Sauerstoff in der Atmosphäre entwickelt hat. Das Pyruvat kann weiter anaerob zu Lactat (Milchsäuregärung) oder zu Ethanol (alkoholische Gärung) umgewandelt (vergoren, fermentiert) werden. Unter aeroben Bedingungen kann das Pyruvat vollständig zu CO₂ oxidiert werden. Dabei entsteht viel mehr ATP, wie wir in den Kapiteln 17 und 18 besprechen werden.

Der in der Glykolyse stattfindende anaerobe Abbau der Glucose zu Pyruvat ergibt nur einen Teil des ATP, das die Glucose erbringen kann. Das meiste im Stoffwechsel entstehende ATP liefert der aerobe Abbau von Glucose. Dieser Prozess beginnt mit der vollständigen Oxidation von Glucosederivaten zu Kohlendioxid. Diese Oxidation findet im Citratzyklus statt, einer Reaktionsfolge, die auch unter dem Namen Tricarbonsäurezyklus (TCA-Zyklus) oder Krebs-Zyklus bekannt ist. Der Citratzyklus ist der abschließende gemeinsame Stoffwechselweg bei der Oxidation von Brennstoffmolekülen – von Kohlenhydraten, Fettsäuren und Aminosäuren. Fast alle Brennstoffmoleküle treten als Acetyl-Coenzym A in den Zyklus ein.

Die Menge an ATP, die Menschen für ihr Leben benötigen, ist erstaunlich. Ein sitzender Mann mit einem Körpergewicht von 70 kg braucht etwa 8400 kJ für die tägliche Aktivität. Um diese Energie zur Verfügung zu stellen, sind 83 kg ATP erforderlich, doch der menschliche Körper besitzt nur 250 g. Dem Missverhältnis zwischen der Menge an ATP, die wir enthalten, und der Menge, die wir benötigen, begegnet der Körper mit einer Regeneration des ATP aus ADP, wobei jedes ATP-Molekül pro Tag ungefähr 300-mal wieder aufbereitet wird. Diese Wiederverwertung erfolgt hauptsächlich durch die oxidative Phosphorylierung.

Auf unserem Planeten leben Organismen, die elektromagnetische Energie aus dem sichtbaren Bereich des Spektrums sammeln und in chemische Energie umwandeln können. Die prominentesten Vertreter dieser Organismen sind zwar die grünen Pflanzen, doch haben Algen und Bakterien einen Anteil von etwa 60 Prozent. Diese Energieumwandlung ist vermutlich die bedeutendste von allen Energieumwandlungen, die wir bei unseren Studien der Biochemie besprechen werden; ohne sie wäre das Leben auf der Erde, wie wir es heute kennen, nicht möglich.

Die Photosynthese verläuft in zwei Abschnitten: der Lichtreaktion und der Dunkelreaktion. Die Lichtreaktion haben wir in Kapitel 19 betrachtet; sie wandelt Lichtenergie in ATP und Reduktionsäquivalente für Biosynthesen, nämlich NADPH, um. Die Dunkelreaktion benötigt das während der Lichtreaktion hergestellte ATP und NADPH, um Kohlenstoffatome vom vollständig oxidierten Zustand im Kohlendioxid zum höher reduzierten Zustand in einer Hexose zu überführen. Kohlendioxid wird dabei in einer Form fixiert, die für viele Prozesse benötigt wird, vor allem aber als Brennstoff. Durch die Zusammenarbeit von Licht- und Dunkelreaktion der Photosynthese wird Lichtenergie in Kohlenstoffverbindungen umgewandelt, die als Brennstoffe dienen. Die Dunkelreaktion wird nach dem Biochemiker Melvin Calvin, der diesen Weg aufklärte, auch Calvin-Zyklus genannt. Die Vorgänge des Calvin-Zyklus nennt man Dunkelreaktion, da sie im Gegensatz zu der Lichtreaktion nicht direkt vom Licht abhängen.

Glucose ist ein wichtiger Brennstoff und, wie wir sehen werden, eine wichtige Vorstufe für die Biosynthese vieler Moleküle. Glucose kann jedoch nicht gespeichert werden, da eine hohe Glucosekonzentration das osmotische Gleichgewicht in der Zelle stört, was wiederum die Zellen schädigen oder ihren Tod zur Folge haben könnte. Wie lassen sich entsprechende Mengen an Glucose speichern, ohne in der Zelle Schäden zu verursachen? Die Lösung dieses Problems ist die Speicherung von Glucose als osmotisch nicht aktives Polymer, das als Glykogen bezeichnet wird.

Nach der Betrachtung des Kohlenhydratstoffwechsels wenden wir uns jetzt dem der Fettsäuren zu. Hierbei handelt es sich um eine Reihe von Substanzen, die eine lange Kohlenwasserstoffkette und eine endständige Carboxylgruppe enthalten. Fettsäuren erfüllen vier bedeutende physiologische Aufgaben. Erstens dienen Fettsäuren als Brennstoffmoleküle. Sie werden als Triacylglycerine (auch als Neutralfette oder Triglyceride bezeichnet) gespeichert, die ungeladene Ester des Glycerins darstellen. Triacylglycerine werden in Fettgewebe gespeichert, das aus Zellen besteht, die man als Adipocyten bezeichnet. Aus Triacylglycerinen mobilisierte Fettsäuren werden oxidiert, um den Energiebedarf einer Zelle oder eines Organismus zu decken. Im Ruhezustand oder bei leichter körperlicher Betätigung, etwa beim Gehen, bilden Fettsäuren unsere primäre Energiequelle. Zweitens sind Fettsäuren Bausteine von Phospholipiden und Glykolipiden; diese amphipathischen Moleküle stellen wichtige Bestandteile biologischer Membranen dar, wie bereits in Kapitel 12 gezeigt wurde. Drittens werden viele Proteine durch die kovalente Bindung von Fettsäuren modifiziert, wodurch sie an bestimmte Membranorte dirigiert werden. Viertens dienen Fettsäurederivate als Hormone und intrazelluläre Botenstoffe. In diesem Kapitel konzentrieren wir uns auf den Abbau und die Synthese von Fettsäuren.

Durch die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung im Darm und den Proteinabbau innerhalb der Zellen werden den Zellen fortwährend Aminosäuren zugeführt. Viele zelluläre Proteine werden ständig abgebaut und neu synthetisiert, andere wurden falsch gefaltet oder geschädigt und müssen ebenfalls abgebaut werden. Nicht benötigte oder defekte Proteine werden für den Abbau markiert, indem sich Ketten des kleinen Proteins Ubiquitin kovalent an sie binden; anschließend werden sie durch einen großen ATP-abhängigen Komplex, das sogenannte Proteasom, abgebaut. Verwendung finden die Aminosäuren aus Proteinabbau und -verdauung in erster Linie als Bausteine für die Synthese von Proteinen und anderen Stickstoffverbindungen wie Nucleotidbasen.

Um Biomoleküle wie Proteine und Nucleinsäuren zusammenbauen zu können, müssen zunächst die entsprechenden Ausgangsmaterialien erzeugt werden. Den Zusammenbau von Kohlenhydraten haben wir bereits im Hinblick auf den Calvin-Zyklus und den Pentosephosphatweg betrachtet (Kapitel 20). In diesem und den folgenden beiden Kapiteln befassen wir uns mit der Synthese von weiteren wichtigen Bausteinen – Aminosäuren, Nucleotiden und Lipiden.

Nucleotide sind Biomoleküle, die für eine Vielzahl von Prozessen des Lebens von entscheidender Bedeutung sind. Erstens sind Nucleotide die aktivierten Vorstufen von Nucleinsäuren. In dieser Form sind sie für die Replikation des Genoms und die Transkription der genetischen Information in die RNA notwendig. Zweitens ist ein Adeninnucleotid, das ATP, die universelle Energiewährung. Ein Guaninnucleotid, das GTP, dient ebenfalls als Energiequelle für spezifischere biologische Prozesse. Drittens sind Nucleotidderivate, wie die UDP-Glucose, an Biosynthesen beteiligt, wie bei der Synthese des Glykogens. Viertens sind Nucleotide wichtige Komponenten der Signaltransduktion. Zyklische Nucleotide, wie das zyklische AMP und das zyklische GMP, sind Second Messenger und übertragen Signale innerhalb und zwischen den Zellen. Außerdem dient ATP als Lieferant von Phosphorylgruppen, die in einer Reihe von Signaltransduktionswegen von Proteinkinasen übertragen werden; und in manchen Fällen wird ATP auch als Signalmolekül sezerniert.

Dieses Kapitel behandelt die Biosynthese dreier wichtiger Komponenten biologischer Membranen – der Phospholipide, Sphingolipide und des Cholesterins (Kapitel 12). Die Synthese von Triacylglycerinen (Triglyceriden) wird ebenfalls dargestellt, denn dieser Stoffwechselweg überlappt mit dem der Phosphoglyceride. Cholesterin ist sowohl als Membranbaustein als auch als Vorstufe vieler Signalmoleküle von Interesse. Von dieser Verbindung leiten sich die Steroidhormone ab, beispielsweise Progesteron, Testosteron und Cortisol.

Beim Studium der Biochemie des Stoffwechsels haben wir die Stoffwechselwege immer separat betrachtet. Wir haben festgestellt, wie nützlich die Energie ist, die aus Brennstoffen gewonnen wird, und wie sie Biosynthesen und Signaltransduktionswege antreibt. In den Kapiteln 28 bis 30 werden wir unsere Untersuchungen der biosynthetischen Reaktionen um die Synthese von Proteinen und Nucleinsäuren erweitern. Bevor wir jedoch dazu kommen, werden wir in diesem Kapitel einen Schritt zurück gehen, um das Zusammenspiel von biochemischen Reaktionen, die die Physiologie von Organismen ausmachen, auf höherer Ebene zu betrachten. Im Einklang mit dem zentralen Thema des Lebens – der Veränderung des Energiezustandes – werden wir die Regulation des Energiestoffwechsels auf organismischer Ebene besprechen, die sich auf eine nur auf den ersten Blick einfache, tatsächlich jedoch komplizierte Frage reduzieren lässt: Durch welche biochemischen Vorgänge weiß ein Organismus, wann er Nahrung aufnehmen muss und wann er gesättigt ist? Die Fähigkeit, passende und nicht übermäßig gefüllte Energiespeicher anzulegen, wird als kalorische Homöostase oder Energiehomöostase bezeichnet.

Den vielleicht spannendsten Aspekt der von Watson und Crick hergeleiteten DNA-Struktur formulierten die beiden Entdecker selbst so: „Es ist unserer Aufmerksamkeit nicht entgangen, dass die von uns postulierte spezifische Paarung sofort einen möglichen Kopiermechanismus für das genetische Material nahe legt.“ Eine in zwei Stränge aufgespaltene Doppelhelix kann sich replizieren, weil jeder Strang als Matrize für den Aufbau des Komplementärstranges dient. Um die Information, die in der DNA codiert ist, über viele Zellteilungen zu bewahren, muss das Kopieren der genetischen Information außerordentlich genau erfolgen. Um das menschliche Genom fehlerfrei zu kopieren, ist eine Fehlerrate von weniger als 1 bp pro 3 × 109 bp erforderlich. Diese beträchtliche Genauigkeit wird durch ein System erreicht, das mehrere Ebenen aufweist: die DNA-Synthese (mit einer Fehlerrate von einem Fehler pro 103–104 eingebauter Basen), eine Korrekturlesefunktion während der DNA-Synthese (wodurch sich die Fehlerrate auf etwa einen pro 106–107 bp verringert) sowie eine Reparatur von Basenfehlpaarungen (mismatch) nach der Replikation (sodass die Fehlerrate einen Wert von einem Fehler pro 109–1010 bp erreicht).

Die DNA speichert genetische Information in einer stabilen Form, die leicht zu replizieren ist. Die Expression dieser genetischen Information macht es jedoch notwendig, dass sie von der DNA über die RNA normalerweise zum Protein fließt, wie in Kapitel 4 einführend beschrieben wird. Das hier folgende Kapitel behandelt die RNA-Synthese oder Transkription. Dabei wird ein RNA-Transkript synthetisiert und die Sequenzinformation von der DNA-Matrize übertragen. Zu Beginn wollen wir uns mit RNA-Polymerasen beschäftigen. Das sind große und komplexe Enzyme, die den Syntheseprozess durchführen. Dann wenden wir uns der Transkription bei Bakterien zu und betrachten die drei Phasen der Transkription: Promotorbindung und Initiation, Verlängerung (Elongation) des entstehenden RNA-Transkripts sowie die Termination. Anschließend befassen wir uns mit der Transkription bei Eukaryoten und mit den Unterschieden zwischen prokaryotischer und eukaryotischer Transkription.

Die genetische Information ist vor allem deshalb so wichtig, weil sie Proteine codiert, die in den Zellen die meisten Funktionen erfüllen. In den Kapiteln 28 und 29 war davon die Rede, wie die DNA repliziert und in RNA transkribiert wird. Jetzt wenden wir uns dem Mechanismus der Proteinsynthese zu. Diesen Prozess nennt man Translation, da das Nucleinsäurealphabet mit seinen vier Buchstaben in das völlig andere Alphabet der Proteine, das aus 20 Buchstaben besteht, übersetzt oder translatiert wird. Die Translation ist von ihrem Prinzip her ein wesentlich komplizierterer Vorgang als die Replikation oder Transkription, die sich beide im Rahmen der gemeinsamen Sprache der Basenpaarung abspielen. Wie es seiner Stellung als Bindeglied zwischen Nucleinsäure- und Proteinsprache entspricht, hängt der Prozess der Proteinsynthese entscheidend sowohl von Nucleinsäuren als auch von Proteinen ab. Er findet an den Ribosomen statt, riesigen Komplexen aus drei großen RNA-Molekülen und mehr als 50 Proteinen. Es war einer der großen Erfolge der Biochemie in den letzten Jahren, dass man die Struktur der Ribosomen und ihrer Bestandteile aufklären konnte, sodass eine Untersuchung ihrer Funktion in allen Einzelheiten bis hin zu einzelnen Atomen möglich wurde. Die vielleicht bedeutendste Erkenntnis aus diesen Untersuchungen lautet: Das Ribosom ist ein Ribozym; für seine wichtigsten Funktionen sind die RNA-Bestandteile verantwortlich. Diese Beobachtung spricht sehr für die Vorstellung, dass sich das Leben über eine RNA-Welt entwickelte und die Ribosomen überlebende Bewohner jener Welt sind.

Selbst einfache prokaryotische Zellen müssen auf eine Reihe von Veränderungen in ihrem Stoffwechsel und in ihrer Umgebung reagieren und ein Großteil dieser Reaktionen wird von einer Änderung der Genexpression bestimmt. Ein Gen wird exprimiert, wenn es zu RNA transkribiert wird und, wie es bei den meisten Genen der Fall ist, die Translation in ein Protein erfolgt. Genome umfassen Tausende von Genen. Ein Teil dieser Gene wird ständig und in vielen oder in allen Zellen eines Organismus exprimiert. Diese Gene unterliegen einer konstitutiven Expression. Zahlreiche andere Gene werden nur unter bestimmten Bedingungen exprimiert – das heißt unter einer bestimmten Kombination von physiologischen Bedingungen. Diese Gene unterliegen einer regulierten Expression. So kann beispielsweise bei Bakterien das Ausmaß der Expression mancher Gene um mehr als den Faktor 1000 schwanken, je nachdem, welche Nährstoffe zur Verfügung stehen und welche Herausforderungen die Umwelt an die Organismen stellt.

Viele der bedeutendsten und faszinierendsten Bereiche der modernen Biologie und der Medizin, wie die Stoffwechselwege, die für die Entwicklung vielzelliger Organismen notwendig sind, die Eigenschaften, die gesunde Zellen von Krebszellen unterscheiden, und auch die Veränderungen, die im Verlauf der Evolution zur Entstehung neuer Arten führten, umfassen ganze Netzwerke aus genregulatorischen Signalwegen. Bei Eukaryoten ist die Genregulation in mehrfacher Hinsicht erheblich komplizierter als bei Prokaryoten. Erstens ist das Genom, das reguliert werden muss, beträchtlich größer. Das E. coli-Genom ist ein einzelnes, ringförmiges Chromosom von 4,6 Mb, das rund 2 000 Proteine codiert. Dagegen enthält schon die Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae, einer der einfachsten Eukaryoten, 16 Chromosomen mit einer Größe von 0,2 bis 2,2 Mb. Insgesamt besteht das Hefegenom aus 12 Mb und codiert ungefähr 6 000 Proteine. In einer menschlichen Zelle verteilt sich das Genom auf 23 Chromosomenpaare. Die Größe der Chromosomen reicht von 50 bis 250 Mb und in den insgesamt 3 000 Mb der menschlichen DNA befinden sich ungefähr 23 000 Gene.

Unsere Sinne versetzen uns in die Lage, eine große Vielfalt äußerer Signale wahrzunehmen, und das häufig mit unglaublicher Empfindlichkeit und Spezifität. Wenn unsere Augen sich beispielsweise vollständig an einen abgedunkelten Raum gewöhnt haben, können wir mit ihnen sehr geringe Lichtmengen wahrnehmen – bis hinab zu einer Grenze von weniger als zehn Photonen. Bei stärkerem Licht können wir Millionen von Farben unterscheiden. Mit unserem Geruchs- und Geschmackssinn nehmen wir Tausende von chemischen Substanzen in unserer Umwelt wahr und teilen sie in Kategorien ein: angenehm oder unangenehm, gesund oder giftig. Und schließlich nehmen wir mit Gehör und Tastsinn mechanische Reize aus der Luft und aus unserer Umgebung auf.

Unser Organismus ist ständig einer unglaublichen Vielfalt von Bakterien, Viren und Parasiten ausgesetzt. Viele davon würden in unseren Zellen oder den sie umgebenden Flüssigkeiten gedeihen, gäbe es nicht das Immunsystem. Doch wie schützt uns das Immunsystem? Der menschliche Körper verfügt über zwei Abwehrlinien: ein angeborenes Immunsystem, das rasch auf die Strukturen antwortet, die bei vielen Erregern vorkommen, und ein adaptives Immunsystem, das auf spezifische Strukturen von bestimmten Erregern reagiert. Sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem identifizieren zuerst die Strukturen auf den krankheitsverursachenden Organismen und handeln dann, um diese Organismen zu beseitigen oder zu neutralisieren. Da eine genaue Beschreibung des Immunsystems den Rahmen des Buches zweifellos sprengen würde, befasst sich dieses Kapitel damit, wie die biochemischen Grundlagen, also Proteinstrukturen, Wechselwirkungen zwischen Rezeptoren und Liganden sowie die Übertragung von Signalen, dazu dienen, Krankheitserreger zu erkennen.

Viele Lebewesen, von Bakterien bis zum Menschen, reagieren mit Bewegungen auf Veränderungen ihrer Umwelt: Sie wandern beispielsweise in Richtung einer Nahrungsquelle oder entfernen sich von Gefahren. Auch die Zelle selbst ist kein starres Gebilde, sondern eine dynamische Ansammlung sich bewegender Proteine, Nucleinsäuren und Organellen. Diese Bewegung wird durch zwei Strukturen ermöglicht: molekulare Motorproteine und komplexe filamentöse Proteine, die auch als Cytoskelett bezeichnet werden. Die dynamischen Netzwerke, die die Form und Beweglichkeit von Zellen bestimmen, gehören zu den am intensivsten bearbeiteten Forschungsgebieten der modernen Zellbiologie. Bemerkenswerterweise unterliegt die Kontraktion unserer Muskeln den gleichen grundlegenden biochemischen Mechanismen, die auch die Organellen entlang des Cytoskeletts vorantreiben. Und tatsächlich gehören viele Proteine, die eine Schlüsselrolle für die Umwandlung der chemischen Energie aus ATP in kinetische Energie spielen, zu derselben Proteinfamilie: den P-Schleife-NTPasen, der außerordentlich wichtigen Proteingruppe, die wir bereits in Kapitel 9 kennengelernt haben. Diese molekularen Motoren sind homolog zu Proteinen, die uns in anderem Zusammenhang bereits begegnet sind, insbesondere zu den G-Proteinen, die an Proteinsynthese, Signaltransduktion und anderen Vorgängen mitwirken. Hier erkennen wir erneut, wie sparsam die Evolution ist: Vorhandene Proteine werden so abgewandelt, dass sie neue Funktionen erfüllen können.

Die Entwicklung von Arzneistoffen stellt eine der wichtigsten Schnittstellen zwischen der Biochemie und der Medizin dar. In den meisten Fällen entfalten die Arzneistoffe ihre Wirkung, indem sie an spezifische Rezeptoren oder Enzyme binden und diese inhibieren oder deren Aktivität auf eine andere Weise verändern. Deshalb ist das Wissen über diese Moleküle und die Stoffwechselwege, in die sie eingreifen, von entscheidender Bedeutung für die Arzneistoffentwicklung. Ein effektiver Arzneistoff ist jedoch weit mehr als ein stark wirkender Modulator. Arzneistoffe müssen sich den Patienten einfach verabreichen lassen, vorzugsweise als kleine, oral gegebene Tabletten, und sie müssen im Körper lange genug überdauern, damit sie ihr Ziel erreichen können. Um unerwünschte physiologische Wirkungen zu verhindern, dürfen die Arzneistoffe zudem nicht die Eigenschaften von anderen Biomolekülen verändern, die nicht ihre Zielmoleküle sind. Diese Anforderungen schränken die Anzahl der Verbindungen, die klinisch von Nutzen sein können, enorm ein.