Analytische Modelluntersuchung der Wärmeentwicklung im homogenen Gewebe durch kreisrunde REPULS-Bestrahlung

Die photodynamische Therapie (PDT) wird seit vielen Jahren zur Behandlung verschiedenster Erkrankungen eingesetzt. Vor allem in der Dermatologie ist sie ein weit verbreitetes Tool um nichtmetastasierende Hauttumore wie aktinische Keratosen, Basaliome oder Morbus Bowen zu therapieren [2]. In dieser klassischen Therapieform kommt ein primär nicht toxischer Photosensibilisator (z. B. Porphyrine) oder einer seiner Stoffwechselvorläufer (z. B. 5-Aminolävulinsäure) zum Einsatz. Dieser wird dem Patienten entweder lokal (topische Applikation) oder systemisch (sich im ganzen Körper verteilend) verabreicht und gelangt aufgrund spezifischer Eigenschaften des Tumors bzw. der Gewebeveränderung (z. B. stärkere Durchblutung, gesteigertes Zellwachstum oder erhöhte Stoffwechselaktivität) mehr oder weniger selektiv an die zu behandelnde Region und reichert diese an. Nach einer gewissen Einwirkzeit wird der Sensibilisator durch Lichtbestrahlung nahe seiner Resonanzfrequenz aufgebrochen. Die entstehenden Bruchstücke regen biochemische Prozesse an, welche tumorselektive Zytotoxine (vor allem reaktive Sauerstoffspezies, etwa Singulett-Sauerstoff) erzeugen, die das krankhaft veränderte Gewebe schädigen oder gar zerstören, aber gesunde Zellen verschonen. Daraus ergibt sich eine Art „lokale Chemotherapie“, die als einzige Nebenwirkung kurze, hitzebedingte, intensive Schmerzen hat. Da bei dieser Therapieform das Licht einen Wirkstoff triggert, welcher die therapeutische Wirkung auslöst, und nicht die Lichtstrahlung selbst, wird diese Behandlungsmethode als indirekte Therapieform bezeichnet.

Die direkte Therapieform, d. h. ohne Sensibilisator, ist wesentlich jüngeren Datums und bei weitem nicht so gut erforscht wie die indirekte Therapieform. Sie beruht auf der Tatsache, dass Entzündungen im Organismus oftmals durch Enzyme gesteuert werden. Gelingt es deren Wirkung zu hemmen, dann klingt die Entzündung ab. Zum Beispiel gibt es eine erfolgreiche Asthma-Therapie, bei der das Enzym Leukotrien B₄ (LTB₄) chemisch gehemmt wird [6]. Leukotriene sind aber auch bei anderen Entzündungserkrankungen physiologisch aktiv. Nun stellt sich die Frage, ob man diese anstatt chemisch auch durch Bestrahlung mit Licht hemmen kann? Das kann nur funktionieren, wenn die abzubauenden Enzyme Resonanzfrequenzen aufweisen, bei denen Licht wirkungsvoll absorbiert wird. Leider liegen die Resonanzfrequenzen der infrage kommenden Enzyme im Bereich des ultravioletten (UV) Lichtes. Daraus ergeben sich bei der Anwendung als Behandlungsmethode zwei Probleme:

Unter Ausnutzung von nichtlinearen Effekten lassen sich beide Probleme elegant umgehen. Wählt man nämlich als Strahlquelle Rotlicht in jenem Frequenzbereich, in dem Wasser so gut wie nicht absorbiert, dann lassen sich hohe Eindringtiefen erzielen und elektromechanische Molekülschwingungen im Frequenzbereich des UV bei noch ungefährlichen Leistungsdichten anregen. Damit dies funktioniert, müssen zwei Bedingungen erfüllt sein: Erstens muss die Resonanzfrequenz des anzuregenden Zielmoleküls in der Nähe der doppelten Frequenz der Lichtquelle liegen. Zweitens müssen die Leistungsdichten ausreichend hoch sein, sodass die nichtlinearen Eigenschaften der Molekülschwingung zu Tragen kommen und dadurch eine Frequenzverdopplung (entspricht einer Wellenlängenhalbierung) bewirken.

Historisch bedingt werden in der traditionellen PDT häufig Waldmann- oder Laserquellen eingesetzt. Erstere sind breitbandige Quellen, die ausschließlich im Dauerstrich getrieben werden. Die Anwendung dieser Quellen ist – mit all ihren Vor- und Nachteilen – seit vielen Jahren etabliert. Abb. 1 zeigt eine sogenannte Waldmann PDT 1200 L Quelle [7]. Als Nachteile sind ihre teure Anschaffung und Wartung zu nennen sowie das schwierige Handling aufgrund ihrer Größe. Ihr größter Nachteil ist allerdings ihr schlechter Wirkungsgrad. Von den \(1200\,\text{W}\) Leistung werden lediglich etwa \(200\,\text{W}\) in Rotlicht umgesetzt und der Rest in Abwärme.

Der rasante technologische Fortschritt am Sektor der Hochleistungshalbleiterleuchtdioden öffnete die Türen für deren Einsatz als Lichtquelle in der PDT. Darauf basierend wurde am Institut für Sensor- und Aktuatorsysteme der Technischen Universität Wien ein neuartiger, kostengünstiger LED Rotlichttiefenstrahler entwickelt und patentiert [17, 18], der inzwischen von der Firma REPULS^® Lichtmedizintechnik GmbH hergestellt und als zugelassenes Medizinprodukt vertrieben wird. Der REPULS Strahler emittiert schmalbandig um die Mittenwellenlänge bei \(638\,\text{nm}\) intensives Rotlicht mit Leistungsdichten von maximal \(400\,\text{mW\,cm}^{-2}\). Zuerst wurde das Gerät bei indirekten dermatologischen Therapieverfahren erfolgreich getestet. Später konnten damit auch Behandlungserfolge durch reine Bestrahlung (ohne Zugabe eines spezifischen Photosensibilisators) bei verschiedenen, schmerzhaften Entzündungserkrankungen wie Coxarthrosen, Tennis- und Golfellenbogen, Sehnenscheidenentzündungen oder Fersenspornen nachgewiesen werden. Anfangs war allerdings unklar warum ein therapeutischer Effekt auftrat, da das Enzym LTB₄ bei \(270\,\text{nm}\) eine Resonanz aufweist, aber nicht bei der halben Strahlerwellenlänge bei \(319\,\text{nm}\). Einen Hinweis zur Beantwortung dieser Frage lieferte die Arbeit [8]. Darin wurde erstmals das 12-oxo-Leukotrien B₄ Molekül synthetisiert – ein Derivat des LTB₄ –, das eine Resonanz bei \(316\,\text{nm}\) und eine Resonanzgüte von etwa 8 aufweist. Bei Anregung mit \(319\,\text{nm}\) befindet man sich knapp neben dem 12-oxo-LTB₄ Resonanzmaximum am abfallenden Ast der Resonanzkurve. Ist die Schwingungsamplitude hoch genug, dann bricht die Dipolbindung auf, die entstehenden Bruchstücke werden auf natürliche Weise vom Körper abgebaut und die Entzündung klingt ab [10]. Dass die Behandlungserfolge mit obig beschriebenem nichtlinearen Effekt zusammenhängen müssen, wurde auch dadurch untermauert, dass die Wirkung nur bei höheren Strahlungsdichten beobachtbar war. Zwei Dinge, die oftmals zu Missverständnissen bzw. zu Fehlinterpretationen führen, seien ergänzend erwähnt: Erstens, durch den Zerfall des 12-oxo-LTB₄ wird die Entzündung zwar abgebaut und dadurch Beschwerden gelindert, jedoch wird dieses bei chronischen Erkrankungen (z. B. Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis), vom Körper wieder nachgebildet. Es handelt sich in diesen Fällen um eine Symptombehandlung und keine Ursachenbehandlung! In Einzelfällen konnten zwar dauerhafte Beschwerdelinderungen, wie seltenere Krankheitsschübe, beobachtet werden, eine umfassende, schlüssige Erklärung existiert nach unserem Kenntnisstand leider noch nicht. Zweitens, durch die eingestrahlte Lichtleistung werden elektromechanische Schwingungen des 12-Oxo-LTB₄-Molekül im UV-Bereich angeregt. Als Nebenprodukt emittiert der Dipol zwangsläufig UV-Licht. Der Strahlungswiderstand des Dipols liegt allerdings bei \(0{,}2\,\mathrm{m\Omega}\), wodurch die hervorgerufene UV-Emission sehr schwach und kaum messbar ist [10]. Eine Schädigung der DNA, oder anderen organischen Bausteinen mit Resonanzfrequenzen im emittierten UV-Spektrum, ist deshalb nicht zu erwarten.

Anfangs wurden in der PDT fast ausschließlich breitbandige Quellen im „Dauerstrich“ betrieben, d. h. der zu therapierende Bereich wurde während der gesamten Behandlungsdauer ohne Unterbrechung durchgehend bestrahlt. Bedingt durch die hohe (breitbandige) Absorption sind die Wärmeentwicklung und das Schmerzempfinden in diesem Betriebsmodus signifikant ausgeprägt. Heutzutage wird der gepulste Betrieb bevorzugt. Die Quelle wird hierbei mit einem bestimmten Tastverhältnis betrieben, d. h. der Mittelwert der eingestrahlten Leistung ist gegenüber dem Dauerstrich reduziert, jedoch bei gleichbleibender Ausbeute der Resonanzanregung des Zielmoleküls. Zudem werden verstärkt schmalbandige Quellen eingesetzt, wodurch die Spektralanteile mit zu geringer Eindringtiefe, welche zur Therapiewirkung nichts beitragen, signifikant reduziert werden. Beim REPULS Strahler wird meist auf ein Tastverhältnis von \(1:1\) mit \(2{,}5\,\text{Hz}\) Wiederholfrequenz gesetzt. Die Pause von \(0{,}2\,\text{s}\) zwischen den Pulsen gestattet den Abtransport von Reaktionsprodukten, die einerseits das Vordringen des Lichtes beeinträchtigen und anderseits den Wärmeabtransport hemmen. Alles in allem führt dies zu einer gesteigerten Behandlungseffizienz, bei gleichzeitiger Schmerzreduktion.

Die erstmalige Beantragung der Zulassung eines Geräts als Medizinprodukt gestaltet sich im Allgemeinen als aufwendiger und zeitintensiver Prozess. Aber auch wenn das Gerät bereits eine Zulassung besitzt, dann muss bei kleinsten Änderungen bzw. Verbesserungen grundsätzlich die gesamte Zulassungskette neu durchlaufen werden. Eine dieser PDT Zulassungsvorgaben ist, dass die Hautoberflächentemperatur während der Bestrahlung einen vorgegebenen Grenzwert nicht übersteigen darf. Um dies sicherzustellen, müssen die Geräte mit einem automatischen Abschaltmechanismus versehen werden, welche die Bestrahlung bei Erreichen der Grenztemperatur elektrisch abschaltet. Obwohl beim REPULS Tiefenstrahler im Allgemeinen ein gepulster Betrieb stattfindet, müssen die Strahler auch entsprechende Grenzwerte für den ungepulsten Betrieb erfüllen¹. Es ist deshalb wünschenswert durch entsprechende Modellrechnungen im Vorfeld (bevor Änderungen am Gerät implementiert werden) die Maximaltemperatur zu quantifizieren. In dieser Arbeit wird ein umfangreiches analytisches Modell vorgestellt, das eine Abschätzung der Wärmeentwicklung bei REPULS Dauerbestrahlung erlaubt. Es zeigt sich, dass, trotz der relativ komplexen mathematischen Aufgabenstellung, teilweise geschlossen darstellbare Lösungen für die auftretende Anfangsrandwertaufgabe gefunden werden können. Der zeitliche Verlauf der räumlichen Temperaturverteilung lässt sich beispielsweise als kompaktes Doppelintegral darstellen, das numerisch effizient ausgewertet werden kann. Für die Temperaturendwerte lassen sich sogar geschlossene, bequem auswertbare Ausdrücke mit Hilfe von in der Fachliteratur tabellierten, höheren transzendenten Funktionen finden. Eine weitere Stärke des Modells ist, dass aus den hergeleiteten Beziehungen die vorherrschenden Erwärmungszeitkonstanten direkt ersichtlich sind. Im Rahmen dieser Arbeit wird dieses Modell inklusive der getroffenen Vereinfachungen und Voraussetzungen vorgestellt, seine Lösung erarbeitet, und diese an Hand von praktischen Zahlenwerten beispielhaft ausgewertet und diskutiert.

In Abb. 2 ist eine Ausführungsvariante des REPULS Tiefenstrahlers zu sehen. Sie besteht aus einem quadratischen Array von vier Hochleistungs-LEDs mit einer Mittenwellenlänge von \(638\,\text{nm}\) sowie \(2{,}5\,\%\) Linienbreite, welches in eine kreisrunden Strahlerapertur mit dem Durchmesser \(2R=10\,\text{cm}\) eingebettet ist. Die Strahleroptik ist so konstruiert, dass die eingestrahlte Leistung sich gleichmäßig auf die Fläche \(R^{2}\pi\) verteilt.

Abb. 3 illustriert ein typisches Anwendungsbeispiel bei der Behandlung eines sogenannten Tennisellenbogens (Epicondylitis humeri radialis/lateralis). Dabei wird die Strahlerapertur möglichst bündig auf die Hautoberfläche direkt über dem Sehnenmuskelansatz (bei dem die Streckmuskeln von Ober- und Unterarm zusammenlaufen) gelegt. Nach Einstellen der verordneten Behandlungsdauer wird der Behandlungszyklus gestartet und die entzündete/schmerzende Stelle wird mit intensivem Rotlicht bestrahlt. Im Verlauf der Bestrahlung beginnt sich das Gewebe zu erwärmen. Im folgenden Kapitel wird ein neues analytisches Modell zu Abschätzung des Zeitverlaufs der räumlichen Temperaturverteilung im bestrahlten Gewebe vorgestellt und diskutiert.

Aus den obigen Gleichungen lassen sich bereits ohne Einsetzen von konkreten Zahlenwerten grundlegende Eigenschaften der hautoberflächlichen Wärmeausbreitung ableiten. So geht etwa aus Gl. (29) bzw. Gl. (31) hervor, dass der Übertemperaturendwert im Hot Spot durch den Quotienten von Strahldurchmesser und Eindringtiefe \(2R/\theta\) beeinflusst wird. Wie zu erwarten steigt die Endtemperatur bei geringer Eindringtiefe (im Vergleich zur Strahlapertur \(2R\)), da sich die eingeprägte Wärmemenge auf ein kleineres Volumen verteilt. Geht die Eindringtiefe im Grenzfall gegen null, dann konvergiert Gl. (2) gegen mit \(\delta(z)\) als Diracfunktion [16], d. h. die ursprünglich volumetrisch verteilten Wärmequellen gehen in konzentrierte Oberflächenquellen bei \(z \equiv 0\) über. Die stationäre Endtemperatur erreicht in diesem Fall wegen \(g(\infty)=1\) ihren Höchstwert \(\vartheta(0,0,\infty)=P/(\pi R\lambda)\). Geht die Eindringtiefe gegen unendlich, dann verschmiert sich die endliche Wärmemenge \(P\) auf einen unendlich großen Bereich, und es findet keine Erwärmung mehr statt. Die Näherungsformel (31) besagt weiters, dass das dynamische Verhalten von \(\vartheta(0,0,t)\) durch die Variable \(\sqrt{4\kappa t/R^{2}}\) bestimmt wird, d. h. je höher das Verhältnis von Diffusivität und Strahlerapertur ist, desto schneller erwärmt sich das Gewebe. Die charakteristische Zeitkonstante für diesen Vorgang ist \(\tau=R^{2}/(4\kappa)\).

Im Folgenden sind einige numerisch ausgewertete transiente Temperaturverläufe für repräsentative Strahler- und Gewebekennwerte zu finden. Die lokale Temperaturverteilung folgt bei bekannter räumlicher Übertemperaturverteilung durch Umformen von Gl. (1) zu Die Normaltemperatur im durchbluteten oberflächlichen Gewebe und der Haut liegt bei etwa \(T_{0}=30\,{{}^{\circ}\mathrm{C}}\). In diesem Temperaturbereich entsprechen die thermischen Parameter von menschlichem Gewebe näherungsweise jenen von Wasser bei \(30\,{{}^{\circ}\mathrm{C}}\) [15]. In den Abb. 7 und 8 sind graphische Verläufe von \(T(0,0,t)\) für \(P=4\,\text{W}\), \(R=5\,\text{cm}\), \(\theta=3{,}85\,\text{mm}\), \(\lambda=0{,}64\,\text{W\,K}^{-1}\,\text{m}^{-1}\) und \(\kappa=1{,}53\cdot 10^{-7}\,\text{m}^{2}\,\text{s}^{-1}\) über zwei wesentlich unterschiedliche Zeiträume dargestellt [9, 15]. Aus beiden Abbildungen ist ersichtlich, dass sich die Näherungsformel (31) exzellent zur Berechnung des Zeitverlaufs der Temperatur im Strahlzentrum eignet, da sie den Temperaturwert über zig Stunden nahezu exakt wiedergibt. Lediglich in der ersten Minute treten marginale numerische Abweichungen auf. Für die praktische Berechnung von \(T(0,0,t)\) reicht es deshalb anstatt der exakten Lösung (18) die Näherung (31) auszuwerten. In der blauen Box in Abb. 7 sind einige Zahlenwerte für die Temperatur im Hot Spot zusammengestellt. Der Grenzwert, bei dem die Bestrahlung aus Schmerzpräventionsgründen abgeschaltet wird, liegt bei \(45\,^{\circ}\text{C}\). Typische Bestrahlungszeiten liegen im Bereich von wenigen Minuten, meist geblockt \(3\times 3\,\text{Minuten}\), mit jeweils einer Minute Pause. Zusammengefasst lässt sich also folgendes feststellen: Bei moderaten Bestrahlungszeiten steigt die Temperatur im Hot Spot nur marginal über die Hautoberflächentemperatur \(T_{0}=30\,^{\circ}\text{C}\) an. Erst bei knapp über \(38\,\text{Minuten}\) Bestrahlung würden die \(45\,^{\circ}\text{C}\) überschritten werden, was aber praktisch nicht auftritt, da niemals so lange durchgehend bestrahlt wird.

In dieser Arbeit wurde ein analytisches Modell zur effizienten Abschätzung der Wärmeentwicklung an der Hautoberfläche und im darunterliegenden Gewebe infolge von Bestrahlung durch einen REPULS LED-Rotlichttiefenstrahler präsentiert. Für die Übertemperatur im Hot Spot wurden geschlossene Lösungen angegeben. Dadurch konnte gezeigt werden, dass die sich einstellende Endtemperatur im Wesentlichen vom Quotienten aus Strahldurchmesser und Eindringtiefe beeinflusst wird. Im Falle eines typischen Bestrahlungszyklus von drei Minuten liegt die Temperaturerhöhung lediglich im Bereich von etwa \(3\,{{}^{\circ}\mathrm{C}}\) und ist dadurch unbedenklich. Des Weiteren konnte aus den Gleichungen abgeleitet werden, dass die Zeitkonstante des Erwärmungsvorgangs durch das Verhältnis von Strahlerapertur und thermischer Diffusivität des Gewebes bestimmt wird. Im numerisch ausgewerteten Beispiel liegt diese Zeitkonstante im Bereich von etwas mehr als einer Stunde.