5. Penicillin, die Ära der Antibiotika und die Expansion biotechnischer Produktionen

Anm. 1: Die ersten Beobachtungen antibakterieller Aktivität hatten Pasteur und Joubert 1877 gemacht, als sie verlangsamtes Wachstum von Chlostridien in der Gegenwart anderer Bakterien beobachteten (Demain et al., 2017, S. 16).

Anm. 2: „… he (Fleming) suggested that the substance might be a useful antiseptic for application to infected wounds.“ (Chain et al., 1940).

Anm. 3: „The present report is the result of a cooperative investigation on the chemical, pharmacological and chemotherapeutic properties of this substance.“ … „Conclusions: The results are clear cut, and show that penicillin is active in vivo against at least three of the organisms inhibited in vitro. … and is particularly remarkable for its activity against the anaerobic organisms associated with gas gangrene“ (Wundbrand) (Chain et al., 1940). „From experiments in vivo and in vitro much evidence has now been assembled that penicillin combines to a striking degree two most desirable qualities of a chemotherapeutic agent – low toxicity to tissue cells and powerful bacteriostatic action. … penicillin is a new and effective type of chemotherapeutic agent, and possesses some properties unknown in any antibacterial substance hitherto described.… reasons are adducted why penicillin can be expected to operate when the sulfonamides are ineffective“. (Abraham et al., 1941).

Anm. 4: Chain und Florey reichten einen Forschungsantrag bei der Rockefeller Foundation in New York (die weltweit über die meisten Forschungsmittel verfügte) ein, mit dem Vorhaben, nach Proteinen zu suchen, die Bakterien angreifen (wie Lysozym, das Fleming entdeckt hatte), auch mit dem Thema Penicillin (dessen Natur ja unbekannt war). Innerhalb von Stunden entschied sich der Leiter der Stiftung in New York, Weaver, der in den biologischen Wissenschaften eine strenge wissenschaftliche Grundlage einführen wollte, für eine Unterstützung (Bud, 2007, S. 29).

Anm. 5: Weaver über das Potenzial, „the attraction of the model of the wonder drug“: „It is probable that this new chemotherapeutic agent will outrank the sulfadrugs in combating a long series of infectious diseases.“ (Bud, 2007, S. 33).

Anm. 6: Mit Beginn des ersten Treffens mit Industriefirmen im Oktober 1941 wurde das Committee on Medical Research zum Zentrum, durch das alle Informationen flossen. 1944, als die Produktion anstieg, wurde der US War Production Board zum Zentrum des großen Netzwerks, das Informationen und Erfahrungen von 25 Firmen koordinierte (Bud, 2007, S. 43).

Anm. 8: Zunächst wurden Adsorption an Aktivkohle und Flüssig-Flüssig-Extraktion und Trennung mittels Zentrifugen angewandt; deren Rotationsgeschwindigkeit und die Kontrolle des pH-Wertes erwiesen sich als problematisch bzw. schwierig.

Anm. 9: Die Entwicklungen in Großbritannien und in anderen Ländern, Deutschland, im besetzten Prag, Belgien, Frankreich, UDSSR, China, hat Robert Bud dargestellt – sie waren im Wesentlichen erfolglos, teilweise kriegsbedingt, aber vor allem dem Problem nicht angemessen, dessen Dimension nicht erkannt worden war (Bud, 2007, S. 46–50, 68–72, bzw. 76–81).

Anm. 10: Eine Hemmung erfuhren diese Arbeiten durch parallel laufende Arbeiten zur chemischen Synthese, die mit beträchtlichem Aufwand – erfolglos – durch das Committee on Medical Research of the Office of Scientific Research and Development unternommen wurden. Die Zahl der damit befassten Chemiker wurde nie veröffentlicht, jedoch auf einige Hundert bis zu 1000 geschätzt (Elder, 1970). Grundlage war das erste Modell der Penicillinstruktur von Dorothy Hodgkin 1945 (Bud, 2008).

Anm. 11: Es gab damals noch nicht die umfangreichen und äußerst aufwendigen Zulassungsvorschriften für Medikamente, die heute gültig sind. Zudem handelte es sich um ein kriegswichtiges Projekt, das unter hohem Zeitdruck stand und insbesondere für die oft (lebensrettende) Behandlung der Frontsoldaten wichtig war. In Deutschland ist heute das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zuständig für die Zulassung. In Europa liegt die Zuständigkeit bei der EMEA (European Medicines Evaluation Agency), in den USA bei der FDA (Food and Drug Administration). Die durchschnittlichen Kosten für die Zulassung von Medikamente sind dramatisch gestiegen seit den 1970er Jahren von 138 auf etwa 1,2 Mrd. US-$ je Medikament 2008. Der erforderliche Zeitaufwand für die Zulassung liegt oft bei zehn Jahren (Buchholz & Collins, 2010, 17.22., S. 377, 378).

Anm. 12: Im ersten Halbjahr 1943 wurden in den USA eine Milliarde (Mrd.) Units an Penicillin produziert, im zweiten Halbjahr 20 Mrd., im folgenden Jahr 1663 Mrd. Units – eine Steigerung um das Achtzigfache. Die US-Regierung zahlte Mitte 1943 für 28 g Penicillin einen vereinbarten Preis von 9000 US-$ – das 250-Fache des Goldpreises. Innerhalb eines Jahres fiel der Preis jedoch von 20 US-$ für eine Dosis auf 6,5 Cent (Bud, 2007, S. 53).

Anm. 13: Die äußerst kurze Zeit, in der die industrielle Produktion realisiert wurde, ist zu beachten im Vergleich zu der langen üblichen Zeitspanne, die unter normalen Umständen für Produktion und Zulassung eines Medikaments erforderlich ist: in der Regel 8 bis 14 Jahre (Buchholz & Collins, 2010, S. 377)!.

Anm. 9: Die Entwicklungen in Großbritannien und in anderen Ländern, Deutschland, im besetzten Prag, Belgien, Frankreich, UDSSR, China, hat Robert Bud dargestellt – sie waren im Wesentlichen erfolglos, teilweise kriegsbedingt, aber vor allem dem Problem nicht angemessen, dessen Dimension nicht erkannt worden war (Bud, 2007, S. 46–50, 68–72, bzw. 76–81).

Anm. 14: Der Pionier Ernst Chain (s. Jaenicke, 2010) hatte 1947 beim italienischen Instituto Superiore da la Sanita in Rom Vorträge über Pencillin gehalten; in Italien hatte man große Pläne mit der Errichtung einer modernen Anlage zur Penicillinherstellung mithilfe der UNRRA (United Nations Reflief and Rehabilitation Agency, die Aktivitäten förderte u. a. um Massenepidemien zu verhindern). Chain schlug stattdessen den Bau einer Pilotanlage zur Entwicklung neuer Penicillinvarianten vor; der Plan wurde akzeptiert, und ein bedeutendes Forschungsinstitut, größer als irgendein anderes weltweit zu dieser Zeit, aufgebaut, in dem bedeutende Arbeiten durchgeführt wurden (Bud, 2007, S. 88–92).

In Österreich hatte die Firma Biochemie Kundl in den 1950er Jahren ein Verfahren zur Produktion von Penicillin V entwickelt. Das Produkt ist stabiler als konventionelles Penicillin G und hat daher den Vorteil, dass es oral eingenommen werden kann (statt mittels Spritzen) (Demain et al., 2017).

Anm. 13: Die äußerst kurze Zeit, in der die industrielle Produktion realisiert wurde, ist zu beachten im Vergleich zu der langen üblichen Zeitspanne, die unter normalen Umständen für Produktion und Zulassung eines Medikaments erforderlich ist: in der Regel 8 bis 14 Jahre (Buchholz & Collins, 2010, S. 377)!

Anm. 8: Zunächst wurden Adsorption an Aktivkohle und Flüssig-Flüssig-Extraktion und Trennung mittels Zentrifugen angewandt; deren Rotationsgeschwindigkeit und die Kontrolle des pH-Wertes erwiesen sich als problematisch bzw. schwierig.

Anm.15: Mutation und Screening bedeuten die genetische Veränderung mittels chemischer oder physikalischer Methoden (Bestrahlung), die – meist in sehr geringer Zahl – Mutanten, genetisch veränderte Mikroorganismen erzeugen mit z. T. stark erhöhter Produktivität bez. des gewünschten Produktes (hier Penicillin). Aus einer – meist in sehr großen Zahl – natürlich gefundener (z. B. aus Bodenproben) oder durch Mutation erzeugter Mikroorganismen muss der beste Stamm mittels aufwendigen Screenings (z. B. auf Agarplatten mit Wachstumsmedien) identifiziert und Isoliert werden.

Anm. 16: „Lying at the heart of the 'tragedy' of penicillin has been the divide between the logic of the chemical and the brand. … The escalating use of penicillin could seem irrational … It was explicable … as the pattern of consumption of a brand (‚Marke‘) associated with a variety of hopeful expectations …to sustain patient’s trust in their doctor …“.(Bud, 2007, S. 140, 141).

Anm. 17: Escherichia coli und Erwiniasp., letztere z. B. in Krankenhäuser durch Früchte und Blumen eingetragen, entwickelten sich zu „opportunistischen pathogenen Keime“ mit Resistenzen gegen ein breites Spektrum von Antibiotika. Die Erwerbung von Resistenzen wird vermittelt durch Resistenz-, „R“-Faktoren, mit mobilen genetischen Elementen, Plasmiden, IS-Elementen und Transposons, die es Mikroorganismen ermöglichen, diese genetische Information schnell aufzunehmen (Buchholz & Collins, 2010, S. 114, 115). Insbesondere Staphylococcus aureus stellt nach wie vor das Hauptproblem dar.

Anm. 18: Schon 1959 hatte man im Forschungslabor der Firma, basierend auf chemischen Verfahren, zahlreiche Penicillinderivate hergestellt und Phenethicillin vermarktet, gefolgt später von den ersten hochwirksamen Präparaten, Ampicillin und Amoxycillin (1972). Eine Reihe anderer Firmen arbeiteten ebenfalls an der Entwicklung des Prozesses, allerdings nicht mit dem Erfolg der beiden Pioniere; das Thema war wirtschaftlich äußerst attraktiv (Buchholz, 2016).

Anm. 19: Dieser Darstellung liegen zahlreiche Informationen zugrunde, elf Patente und sechs Publikationen der Bayer AG, insbesondere aber zahlreiche Gespräche und Briefe von Prof. Dr. Günter Schmidt-Kastner in den Jahren 2004 und 2005, dem Pionier dieser Entwicklung (Buchholz, 2016).

Anm. 20: Hierzu waren aufwendige Entwicklungsarbeiten zur Polymerisation erforderlich. Diese betrafen die chemische und mechanische Stabilität des polymeren Trägers, große interne Partikeloberfläche, hohe Kapazität für die Bindung des Enzyms und hohe Ausbeute an aktivem Enzym (>90 %), geeignete Porosität für die Diffusion von Enzym, Substrat und Produkten, hohe Prozessstabilität des gebunden Enzyms, hohe Ausbeute an 6-APA (>90 %). Alle diese Faktoren mussten weit über den literaturbekannten Werten liegen, um einen wirtschaftlichen Prozess zu ermöglichen (Buchholz, 2016; s. a. Buchholz et al., 2012, Kap. 10; Abschn. 12.1). Besondere effiziente Varianten der Enzymimmobilisierung wurden durch die Gruppe von Malcolm Lilly, der mit Beecham kooperierte (Carleysmith et al., 1980), und Buchholz und Borchert (1978) entwickelt; letztere wurde bei Bayer praktiziert.

Anm. 21: Die für den industriellen Prozess mit dem immobilisierten Biokatalysator entscheidenden Patente wurden von Bayer in den Jahren 1972 und 1973 angemeldet und erteilt. Das vorrangig verwendete Enzym war das aus E. coli. Der Stamm war mittels Mutation und Screening optimiert. Der der Penicillinspaltung nachfolgende chemische Syntheseschritt war schon in den 1960er Jahren bei Bayer von Kaufmann et al. (1961) und bei Beecham von Cole (1969) ausgearbeitet worden.

Anm. 22: Diese Pionierleistung wurde von einem Team von sechs Wissenschaftlern erzielt: Fritz Hueper, Erich Rauenbusch, Günter Schmidt-Kastner, Bruno Bömer, Herbert Bartl, und Carl Kutzbach, überwiegend Autoren der Patente (Schmidt-Kastner, Brief 2004). Die Entwicklung stellte eine Pionierleistung insofern dar, als sie eine Reihe von Fortschritten komplexer Art bezüglich der Qualität, Aktivität und Stabilität von Biokatalysatoren erforderte, und zwar nicht nur im Labor, sondern insbesondere im technischen Maßstab, in dem z. B. Scherkräfte und Mischprobleme (bez. pH-Wert) im Bioreaktor auftreten, die im Labor gar nicht erzeugt werden können. Zudem musste SK die Entwicklung gegen die etablierte chemische Dominanz in der Firma Bayer durchsetzen, insbesondere durch günstige Prozess- und Produktkosten (Buchholz, 2016).

Anm. 23: Schmidt-Kastner konnte und durfte nicht publizieren und bei wissenschaftlichen Tagungen über die Ergebnisse berichten – Geheimhaltung war, wie bei industrieller Forschung und Entwicklung allgemein, essenziell. Eine gewisse Kompensation stellte seine führende Rolle in nationalen Arbeitsausschüssen und „working parties“ auf europäischer Ebene dar.

Eine bemerkenswerte Episode in diesem Kontext spielte 1979 am Rande einer Tagung, der „Enzyme Engineering Conference“ in Heniker (USA). Drei Teilnehmer, Günter Schmidt-Kastner, Poul B. Poulsen (Novo, DK), und der Autor, Klaus Buchholz (Dechema, Frankfurt/Main), saßen in einer Pause im Gras und kamen bei der Diskussion der fehlenden Übertragbarkeit akademischer Forschungsergebnisse in die industrielle Anwendung und Praxis auf die Idee, eine European Working Party on Biocatalysis zu gründen, um die genannten Defizite zu beheben. Diese Idee wurde dann mithilfe der Dechema auf der Europäischen Ebene realisiert, Poul Poulsen wurde zum ersten Chairman ernannt.

Anm. 24: Zahlreiche hochselektive, regio- und stereospezifische mikrobielle Hydroxylierungen von Steroiden waren entdeckt bzw. entwickelt worden, u. a. in den Positionen 11α, 16α, 17α, 11ß, 12ß des Steroidgrundgerüstes, außerdem selektive Oxidationen, um verschiedene medizinisch relevante Steroidhormone zu gewinnen (Dechema 1972/1974, S. 66–68). U. a. wurden Synthesen von Analoga der Corticosteroide, die Oxidation von Cholesterin zu Cholestenon, von Stigmasterol (aus Soja) zu Progesteron und anderen Pharmazeutika entwickelt. Auch Ende der 1990er Jahre erfolgten weitere systematische Untersuchungen zu unterschiedlichen regio- und stereoselektiven Hydroxylierungen (Rehm et al., 2000).

Anm. 25: Der Einsatz verschiedener Therapeutika zu Dopingzwecken ist seit jeher ein Problem des Leistungs- und Freizeitsports. Mit der Erstellung von Verbotslisten durch internationale Fachverbände und das Internationale Olympische Komitee wurden Dopingkontrollen etabliert, die zu zahlreichen positiven Befunden geführt haben (Schänzer & Thevis, 2007). Singler & Treutlein (2000) zitieren Vergleiche der Olympischen Siegesleistungen in Schwimmen und Leichtathletik 1988, die am deutlichsten über jenen der vorangehenden Olympischen Spielen lagen. Die enormen körperlichen und physischen Veränderungen von Spitzenathleten, Gewichts- und Muskelzuwachs (z. B. Oberschenkel, Rücken) waren sichtbare Indikatoren. „Marita Koch war einfach gigantisch, mit Oberschenkeln die breiter als lang erschienen, … Waden wie Baumstämme…“ (Ein Beobachter beim Länderkampf zwischen den USA und der DDR 1983 in Los Angeles).

Anm. 26: Erwähnt seien Milchsäure, Gluconsäure, 2-Ketogluconsäure, 2,3-Butandiol, Acetoin, Dihydroxyaceton und Propionsäure, l-(–)-Ephedrin, Itacon-, Koji-, Fumar- und Gallensäure. Die wirtschaftliche Bedeutung dieser klassischen Fermentationsprodukte war und ist außerordentlich groß, zu Anfang des 21. Jahrhunderts lag der Wert weltweit für Bier und Wein bei 200 Mrd. €, für Käse bei 100 Mrd. € Gallensäure (Demain et al., 2017; Buchholz & Collins, 2010, Abschn. 16.4 und 16.5).

Anm. 27: Die akademische Forschung hatte zahlreiche Methoden der Immobilisierung entwickelt, aber sie waren für die industrielle Anwendung kaum geeignet, da es an Kriterien und geeigneten Beispielen fehlte, die Bedingungen in der Praxis, in großen Reaktoren und Anforderungen, wie Betriebsstabilität, definierten. Ein umfangreiches Projekt zu diesem Problemkreis wurde mit staatlichen Mitteln bei der Dechema (Frankfurt) eingerichtet, an dem Wissenschaftler aus Hochschulen und der Industrie beteiligt waren. Der Arbeitskreis erarbeitete eine Übersicht zum Stand des Wissens und einen Katalog von Anforderungen und Methoden für die praktische Anwendung sowie eine Reihe beispielhafter Lösungen bzw. Ergebnisse, die in einer Monografie und Methodensammlung publiziert wurden (Buchholz, 1979; Buchholz & Klein, 1987).

Anm. 28: Die chemische Synthese ist in bestimmten Fällen, wie Methionin in diesem Beispiel, kostengünstiger. Dabei werden jedoch Isomere, chemisch identische, in der räumlichen Struktur jedoch unterschiedliche Aminosäuren, d- und l-Formen, gebildet, von denen eine (meist die d-Form) in lebenden Organismen nicht verwertet wird, und unterschiedliche Wirkungen, auch schwerwiegende Schäden hervorrufen kann. Diese können mit klassischen Methoden nicht getrennt werden. Ein einfacher Weg ist, beide Komponenten chemisch zu derivatisieren (z. B. mit Essigsäure-Seitengruppen), diese bei der gewünschten l-Komponente enzymatisch wieder abzuspalten (nur diese wird umgesetzt), und anschließend zu trennen, was einfach mit klassischen Methoden (z. B. mittels Ionentauschern) erfolgen kann.

Anm. 29: Die Produktivität immobilisierter Glucose-Isomerase konnte durch klassische und gentechnische Optimierung von 500 kg Produkt (HFCS, „high fructose corn sirup“, Glucose-Fructose-Sirup) Mitte der 1970er Jahre auf 12–15 t Produkt je kg Biokatalysator Ende der 1990er Jahre gesteigert werden, also um das 25- bis 30-Fache (Swaisgood, 2003; Buchholz et al., 2012, Abschn. 12.1).

Anm. 28: Die chemische Synthese ist in bestimmten Fällen, wie Methionin in diesem Beispiel, kostengünstiger. Dabei werden jedoch Isomere, chemisch identische, in der räumlichen Struktur jedoch unterschiedliche Aminosäuren, d- und l-Formen, gebildet, von denen eine (meist die d-Form) in lebenden Organismen nicht verwertet wird, und unterschiedliche Wirkungen, auch schwerwiegende Schäden hervorrufen kann. Diese können mit klassischen Methoden nicht getrennt werden. Ein einfacher Weg ist, beide Komponenten chemisch zu derivatisieren (z. B. mit Essigsäure-Seitengruppen), diese bei der gewünschten l-Komponente enzymatisch wieder abzuspalten (nur diese wird umgesetzt), und anschließend zu trennen, was einfach mit klassischen Methoden (z. B. mittels Ionentauschern) erfolgen kann.

Anm. 30: Die Abwässer von Zuckerfabriken begünstigen durch austretenden Zucker aus den Wasch- und Produktionsvorgängen das Wachstum zahlreicher Mikroorganismen, die den Sauerstoff des nachgelagerten Flusses zehren, in anaeroben Stoffwechselvorgängen zahlreiche, meist übelriechende Abbaustoffe, produzieren, den Fluss so in ein schäumendes Gewässer mit fauligen Stoffen und üblem Geruch verwandeln und zum Fischsterben führen. – Heute haben aufgrund gesetzlicher Anforderungen alle Fabriken in der Lebensmittelindustrie Anlagen zur Abwasserreinigung installiert.

Anm. 31: Das Team des Zuckerinstituts erbat Hilfe durch einen befreundeten Kollegen, durch mathematische Modellierung und mit damit mehr Einsicht in das hochkomplexe System – den Mehrphasenreaktor mit zahlreichen Arten symbiontischer Mikroorganismen, eine große Zahl von (Zwischen-)Produkten mit unterschiedlichen Kinetiken. Die Hilfe kam, da lief aber das reale System schon ein Jahr (Schwarz et al., 1996).

Anm. 32: Hierzu ist anzumerken, dass die Forschung und Entwicklung in der BT in der Bundesrepublik keineswegs als fortschrittlich oder führend in Wissenschaft und Technik der BT galt. Aufgrund der überragenden Bedeutung der Chemie über Jahrzehnte, auch in der pharmazeutischen Industrie, waren biologisch-technische Methoden und Prozesse eher vernachlässigt worden. „ In recent years interest in chemotherapeutic effects has been almost exclusively focused on the sulfonamides …“ (Chain et al., 1940).

Anm. 33: Dechema, Deutsche Gesellschaft für chemisches Apparatewesen, Frankfurt/Main. Die Dechema verfügte über zahlreiche Ausschüsse mit Hochschullehrern und Wissenschaftlern aus der Industrie und somit über ein sehr breites Potenzial an Fachleuten, insbesondere der Chemie und des Chemie-Ingenieurwesens bzw. der Verfahrenstechnik. Für die Ausarbeitung der Studie Biotechnolgie war zunächst der Arbeitsausschuss „Technische Chemie“, dann der neugegründete Arbeitsausschuss „Technische Biochemie“ zuständig. Der Autor (K B) nahm als Sekretär dieses Ausschusses an Sitzungen und der Redaktion von Texten teil, auch mit einem eigenen Beitrag zur enzymatischen Reaktionen.

Anm. 34: „Die Biotechnologie behandelt den Einsatz biologischer Prozesse im Rahmen technischer Verfahren und Produktionen. Sie ist also eine anwendungsorientierte Wissenschaft der Mikrobiologie und Biochemie in enger Verbindung mit der Technischen Chemie und der Verfahrenstechnik. Sie behandelt Reaktionen biologischer Art, die entweder mit lebenden Zellen (Mikroorganismenzellen, pflanzlichen und tierischen Zellen bzw. Geweben) oder mit Enzymen aus Zellen durchgeführt werden. Hierin ist die Gewinnung von Biomasse aus den genannten Organismen oder Organismenteilen eingeschlossen.“ (Dechema, 1974).

Anm. 36: Das Institut wurde auf Initiative von Hans Herloff Inhofen, Professor für Organische Chemie der TU Braunschweig, mit Manfred Eigen, MPI Göttingen (Nobelpreis für Chemie 1967) 1966 gegründet als „Institut für Molekulare Biologie, Biochemie und Biophysik“, 1968 umbenannt in „Gesellschaft für Molekularbiologische Forschung mbH“ (GMBF), dann 1975 mit neuer Konzeption unter der Leitung von Prof. Fritz Wagner umbenannt in Gesellschaft für Biotechnologische Forschung GmbH“ (GBF). Massive Kritik äußerte eine Gutachterkommission des BMFT 1983 an der Qualität der Forschung mit dem Hinweis: „Die GBF krankt noch immer an der Zufälligkeit ihrer Gründung“. (Kertz, 1995, S. 711–715; Munzel, 1998 S. 67–68, 82–82; 127–166;. J. Klein persönliche Mitteilung, 2019).

Anm. 37: Das Vorhaben wurde im März 1984 öffentlich bekannt gegeben. Im Biozentrum sollten die TU-Institute für Biochemie und Biotechnologie, Genetik, Mikrobiologie, Technische Chemie und Verfahrenstechnik integriert werden und die Institute für Landwirtschaftliche Technologie und Lebensmittelchemie Laborflächen erhalten. Das Konzept für den Studiengang für Biotechnologie erarbeiteten die Professoren Matthias Bohnet, Verfahrenstechnik, Joachim Klein, Technische Chemie, Rolf Näveke, Mikrobiologie und Fritz Wagner, Biochemie und Biotechnologie.

Anm. 38: Der Typ Forschung in dieser Phase der BT entspricht der ersten Phase des Modells von van den Daele et al. (1979), in dem drei Phasen in der Entwicklung von Forschung bzw. Disziplinen identifiziert werden. Die Forschung in der BT vor 1970 entspricht demnach der explorativen, vorparadigmatischen Phase, in der „Trial-and-error“-Methoden dominieren, im Gegensatz zu der nachfolgenden, theoriegeleiteten paradigmatischen Phase etwa ab den 1980er Jahren.

Anm. 39: Das für Forschung und Entwicklung relevante Management der großen Pharma- und Chemiefirmen insbesondere in Deutschland setzte sich vorwiegend aus Chemikern zusammen mit vorherrschender Orientierung auf chemische Synthese.

Anm. 38: Der Typ Forschung in dieser Phase der BT entspricht der ersten Phase des Modells von van den Daele et al. (1979), in dem drei Phasen in der Entwicklung von Forschung bzw. Disziplinen identifiziert werden. Die Forschung in der BT vor 1970 entspricht demnach der explorativen, vorparadigmatischen Phase, in der „Trial-and-error“-Methoden dominieren, im Gegensatz zu der nachfolgenden, theoriegeleiteten paradigmatischen Phase etwa ab den 1980er Jahren.