Genetik

Der Begriff Genetik ist aus dem Griechischen γενετική τέχνη (sprich: genetiké téchne) hergeleitet und lässt sich am treffendsten mit »Wissenschaft von der Erzeugung« übersetzen. Der Begriff »Genetik« wurde 1905 von William Bateson geprägt (zitiert nach Haynes 1998). Die Fragestellungen der Genetik gehen zwar von der Aufklärung der Regeln und Mechanismen der Vererbung aus, haben aber heute darüber hinaus auch das Ziel, die Unterschiede in der genetischen Ausstattung verschiedener Organismen funktionell zu erklären (funktionelle Genomforschung); eine besondere Dynamik gewinnt die Genetik heute aus der Möglichkeit, auch das Erbgut bereits ausgestorbener Arten zu untersuchen (Evolutionsgenetik; Kap. 15). Damit steht die Genetik heute im Schnittpunkt anderer biologischer Disziplinen (wie Zellbiologie, Entwicklungsbiologie oder Molekularbiologie) und beeinflusst mit ihren methodischen Ansätzen diese Bereiche. Als universelle biologische Disziplin findet sie außerdem in allen Organismenklassen Anwendung, bei Mikroorganismen (z. B. Bakterien und Hefen) genauso wie bei Pflanzen, Tieren und Menschen. Gerade in den letzten Jahren war die Genetik wesentlich daran beteiligt, neue Technologien zu entwickeln, die unter den Stichworten der Gen- bzw. Biotechnologie zusammengefasst werden können.

Der Eindruck, dass das Geheimnis der chemischen Grundlage der Vererbung in den Proteinen zu suchen sei, beherrschte noch in den 1930er-Jahren die Vorstellungen der Forscher. Dennoch gehen die grundlegenden experimentellen Befunde, die die Grundlage zur Identifikation der DNA als Träger der erblichen Eigenschaften bilden, bereits in die 1920er-Jahre zurück. Frederick Griffith hatte beobachtet, dass bestimmte Bakterienstämme imstande waren, erbliche Eigenschaften an andere Bakterienstämme mit ursprünglich abweichenden Eigenschaften zu übertragen. Für diese Untersuchungen hatte er Streptococcus pneumoniae (auch als Pneumococcus pneumoniae bezeichnet) verwendet, den Erreger der Lungenentzündung. Manche Streptococcus-Stämme formen auf dem Kulturmedium große, ebenmäßige Bakterienkolonien und werden daher als infektiöse S-Stämme (S für engl. smooth) bezeichnet. Subkutane Infektionen von Mäusen mit diesen Erregerstämmen führen zum Tod der Mäuse. Hingegen zeigen Infektionen mit nicht infektiösen R-Stämmen keine letalen Folgen; diese bilden auf Kulturmedium kleinere, raue Kolonien (R für engl. rough). Auch durch Hitze inaktivierte S-Stämme erzeugen keine Infektionen. Mischt man jedoch hitzeinaktivierte S-Stämme und lebende R-Stämme und infiziert damit eine Maus, so stirbt diese an den Folgen einer Infektion. Man bezeichnet diesen Vorgang als Transformation: Die hitzeinaktivierten infektiösen Bakterien transformieren die nicht infektiösen R-Stämme und erzeugen infektiöse Bakterien, indem sie eine zunächst unbekannte Substanz auf die nicht infektiösen Bakterien übertragen. Die Ursache für diese Transformation blieb zunächst unbekannt, bis Oswald Avery, Colin MacLeod und Maclyn McCarthy 1944 die entscheidenden Experimente ausführten. Sie behandelten die infektiösen hitzeinaktivierten Bakterienstämme mit verschiedenen Enzymen, um auf diese Weise zu testen, durch welche chemischen Verbindungen die Transformation ausgelöst wird. Die Begründung Averys für die Wahl des experimentellen Systems erinnert auffallend an Mendels Motivation für die Wahl seines Untersuchungsmaterials: »For purpose of study, the typical example of transformation chosen as a working model was the one with which we have had most experience and which consequently seemed best suited for analysis« (Avery et al. 1944). Das entscheidende Ergebnis dieser Versuche war der Befund, dass proteolytische Enzyme (Trypsin, Chymotrypsin) und Ribonuklease keinen Effekt auf die Transformationsfähigkeit ausübten, wohl aber Desoxyribonuklease (in der Originalpublikation als »desoxyribonucleodepolymerase« bezeichnet). Die physikochemischen Untersuchungen der transformierenden Substanz in der Ultrazentrifuge, durch Elektrophorese und durch Messungen des Absorptionsspektrums gaben zusätzliche Hinweise auf den Desoxyribonukleinsäure-Charakter dieser Verbindung. So konnten kaum mehr Zweifel bestehen, dass DNA die biologisch aktive Verbindung für die Transformation der Pneumokokken ist.

Bakterien (und Archaeen) sind einzellige Organismen ohne Zellkern und unterscheiden sich dadurch grundsätzlich von den Eukaryoten; sie werden häufig gemeinsam als Prokaryoten bezeichnet und stellen die kleinste unabhängige Lebensform dar. Ihre doppelsträngige DNA ist im Allgemeinen ringförmig angeordnet und wird als »Bakterienchromosom« bezeichnet. Bakterielle Genome schwanken in ihrer Größe erheblich: Das kleinste Bakterienchromosom von Mycoplasma genitalium umfasst 580 kb; das bisher größte sequenzierte Chromosom von Bakterien, Bradyrhizobium japonicum, enthält 9,1 Mb. Neben dem Chromosom besitzt die Bakterienzelle meist noch extrachromosomale DNA in Form von Plasmiden, die in unterschiedlicher Kopienzahl in der Zelle vorliegen und auf denen häufig Gene lokalisiert sind, die der Zelle zusätzliche Fähigkeiten vermitteln (Abschn. 4.2).

Die Zelle als ein Grundbaustein aller Organismen wurde bereits 1665 durch Robert Hooke (1635–1703) bei seinen Untersuchungen an Pflanzen beschrieben; er führte auch die Bezeichnung cell ein. Diese Beobachtungen waren mithilfe eines einfachen Mikroskops gemacht worden (Abb. 5.1). Obwohl in der Folge Nehemiah Grew (1614–1712) und Antoni van Leeuwenhoek (1632–1723) die mikroskopische Feinstruktur von Tieren und Pflanzen in vielen Details studierten, setzte das mangelhafte Auflösungsvermögen der frühen Mikroskope solchen Studien enge Grenzen. Erst die Verbesserungen der optischen Qualität, insbesondere durch die Korrektur sphärischer und chromatischer Aberrationen, erlaubten es, Feinheiten im Bau tierischer Gewebe zu erkennen.

Die wichtige Rolle der Chromosomen im Zellkern wurde durch die cytologischen Studien der Zellteilung deutlich. Hierbei spielten vor allem Untersuchungen an befruchteten Eiern eine Rolle, wie sie unter anderem von Walther Flemming (1843–1905) und Carl Rabl (1853–1917) durchgeführt wurden. Eine der wichtigsten Erkenntnisse war, dass die Anzahl der Chromosomen während der Zellteilung (Mitose) (Flemming 1882) unverändert bleibt. Etwa gleichzeitig beschrieben Edouard van Beneden (1846–1910), Theodor Boveri (1862–1915), Thomas Harrison Montgomery (1873–1912) und andere Cytologen, dass durch einen besonderen Zellteilungsmechanismus während der Entstehung männlicher und weiblicher Keimzellen eine Halbierung der Anzahl der Chromosomen stattfindet und dass durch die Vereinigung der Keimzellen die ursprüngliche Chromosomenanzahl, wie man sie in somatischen Zellen findet, wiederhergestellt wird. Für diesen besonderen Teilungsmechanismus wurde von J. B. Farmer und E. Moore (1905) der Begriff Meiose eingeführt (Abschn. 6.3.2). Bereits 1885 zieht August Weismann (1834–1914) in seiner berühmten Abhandlung Die Continuität des Keimplasmas als Grundlage einer Theorie der Vererbung einen entscheidenden Schluss aus all diesen Befunden, ohne ihn jedoch mit den Mendel’schen Beobachtungen in Verbindung zu bringen.

Die Zahl der Gene eines Genoms verändert sich während der Evolution immer dann, wenn eine erbliche Änderung der Kopienzahl eines Gens auftritt (verursacht durch Duplikation, Genverlust oder Polyploidisierung) und wenn die Individuen, die diese Mutationen tragen, unterschiedlich viele Nachkommen haben. So werden sich die Unterschiede in der Zahl der Gene entweder durch Zufall (»genetische Drift«, Abschn. 11.5.2), als Ergebnis einer besseren Überlebensfähigkeit oder einer höheren Reproduktionsrate verfestigen. Die Genomanalysen der letzten Jahre haben deutlich gemacht, in welchem Ausmaß Gen- und Genomduplikationen in der Evolution vorkommen. Dabei stellte sich heraus, dass eine beachtenswerte Zahl von Genen eng verwandt ist mit anderen Genen in demselben Genom; die Zahl der Gene, die »jüngst« dupliziert wurden, variiert von Spezies zu Spezies zwischen 11 % und 65 % (11,2 % bei Haemophilus influenzae, 27,5 % bei Drosophila melanogaster, 28,6 % bei Saccharomyces cerevisiae, 44,7 % bei Caenorhabditis elegans, 65 % bei Arabidopsis thaliana; Otto und Yong 2002). Die Zahl der neuen Duplikationen wird bei Fliegen auf etwa 31 Duplikationen pro Genom und 1 Mio. Jahre geschätzt, auf 52 in Hefen und auf 383 in Nematoden. Diese Häufigkeit von Duplikationen im Genom ist die Ursache dafür, dass wir heute immer mehr »Genfamilien« entdecken. Wie sich aber schon aus diesen wenigen Beispielen ableiten lässt, ist die Situation in verschiedenen Organismen durchaus sehr unterschiedlich.

Der Begriff »Epigenetik« (griech. ἐπί [epi], auf: »oberhalb der Genetik«) wurde 1940 von Conrad Waddington geprägt, der darunter den Zweig der Biologie verstand, der die kausalen Wechselwirkungen zwischen Genen und ihren Produkten untersucht, die damit den jeweiligen Phänotyp zum Vorschein bringen. Im Laufe der Jahre wurde »Epigenetik« dann zu einer Art Sammelbegriff, unter dem alles zusammengefasst wurde, was nicht so recht verständlich war. Dazu gehörten Positionseffekte bei Drosophila (Abschn. 8.1.1), »Paramutationen« in Mais (Abschn. 8.2.7) und die genetische Prägung (Abschn. 8.4). Heute beginnen wir, die gemeinsamen Mechanismen hinter diesen ganzen zunächst etwas mystisch erscheinenden Phänomenen besser zu verstehen. Im weitesten Sinne wird »Epigenetik« heute üblicherweise verwendet, um stabile Veränderungen in der Regulation der Genexpression zu beschreiben, die während der Entwicklung, Zelldifferenzierung und Zellproliferation entstehen und über Zellteilungen hinweg festgeschrieben und aufrechterhalten werden (Jaenisch und Bird 2003), wobei die DNA-Sequenz nicht verändert wird. Dies wird besonders offensichtlich, wenn wir die zelluläre Differenzierung von Geweben in einem Organismus betrachten: Alle Zellen eines Organismus haben dieselbe genomische DNA-Sequenz, aber es werden ganz unterschiedliche Zellen gebildet – im Herz, im Gehirn, in der Leber, der Niere oder der Lunge. Deshalb kann auch diese zelluläre Differenzierung als ein epigenetisches Phänomen betrachtet werden, das eher von Veränderungen geleitet wird, welche Waddington als »epigenetische Landschaft« bezeichnet hat (Abb. 8.1), als von Veränderungen, die genetisch vererbt werden.

Wir haben uns in den vergangenen Kapiteln im Wesentlichen damit beschäftigt, funktionelle Elemente des Genoms und grundlegende genetische Mechanismen herauszuarbeiten, die zum Erhalt und der korrekten Weitergabe der genetischen Informationen beitragen. In diesem (und noch stärker im nächsten) Kapitel wollen wir jedoch Mechanismen betrachten, die zu genetischer Vielfalt führen. Durch eine Vielzahl von (scheinbar) nicht genutzten und vielfältig vorhandenen Wiederholungssequenzen steht genetisches Material zur Verfügung, dass es den Organismen erlaubt, sich rasch an veränderte Umweltbedingungen anzupassen, ohne auf bewährte Funktionen verzichten zu müssen.

Die Veränderung von Genen im Laufe der Evolution ist eine entscheidende Voraussetzung für die Entstehung und Evolution von Organismen. Schon bei der Betrachtung der phänotypischen Variabilität zwischen Organismen im Kap. 1 hatten wir festgestellt, dass eine der Ursachen für phänotypische Unterschiede zwischen den Individuen einer Population die genetische Variabilität, also die Existenz unterschiedlicher Allele ist. Ohne diese genetische Variabilität wäre es unmöglich gewesen, die Existenz einzelner Gene und die Regeln der Vererbung von Merkmalen zu erkennen. In diesem Kapitel wollen wir uns mit den molekularen Ursachen der Veränderungen von Genen und mit deren Folgen näher befassen.

Der Augustinerpater Gregor Mendel (1822–1884) gilt wegen der Auswertung und Interpretation seiner in großer Zahl angelegten Kreuzungsexperimente als Gründer der Genetik als wissenschaftlicher Disziplin. Er beschrieb diese Versuche und deren Ergebnisse in seiner Arbeit Versuche über Pflanzenhybriden, die 1866 vom Naturforschenden Verein zu Brünn eröffentlicht wurde (heute online unter http://www.deutschestextarchiv.de/book/show/mendel_pflanzenhybriden_1866 zu finden). Mendel bewies hier, dass erbliche Information in diskreten Einheiten, die er als Merkmale bezeichnete, an die Nachkommen weitergegeben werden: Er hatte damit die Existenz der Gene entdeckt. Zugleich aber konnte er durch seine Kreuzungsversuche die Grundregeln aufklären, die der Verteilung und der Wechselwirkung der Gene bei der Weitergabe an die nächste Generation zugrunde liegen. Die Versuche wurden hauptsächlich an der Erbse (Pisum sativum) durchgeführt, jedoch zum Teil an verschiedenen Phaseolus-Arten wiederholt, sodass Mendel von ihrer allgemeinen Gültigkeit überzeugt war.

Die Entwicklung zu einem vielzelligen Organismus ist der komplizierteste Vorgang, den eine Zelle erfahren kann. Darauf beruht auch die Faszination und Herausforderung der Entwicklungsbiologie im Allgemeinen. Eine Vielzahl genetischer Netzwerke steuert diese komplexen Prozesse. Mithilfe von Mutanten können wir entwicklungsbiologische Vorgänge bei Pflanzen und Tieren viel besser verstehen. In der Entwicklungsbiologie werden im Wesentlichen fünf Entwicklungsprozesse unterschieden, die sich natürlich in der Realität teilweise überlagern und wechselseitig beeinflussen. Die Kenntnis dieser Systematik erleichtert das Verständnis der komplexeren Prozesse, die wir später besprechen werden; wir finden sie sowohl im Pflanzen- als auch im Tierreich

Obgleich die Vererbung von Eigenschaften beim Menschen sich in keiner Weise von der bei anderen Organismen unterscheidet, hat die Humangenetik eine besondere Stellung in der Genetik erlangt. Diese wird einerseits durch ihre Bedeutung für die Medizin bedingt, andererseits aber auch durch das allgemeine Bedürfnis des Menschen, die biologischen Grundlagen seiner Existenz zu verstehen. Der Erforschung dieses Hintergrundes steht, wie in allen auf den Menschen direkt bezogenen Wissenschaften, das ethische Verbot gegenüber, Experimente am Menschen auszuführen. Um zu einer Einsicht zu gelangen, mussten wir in der Vergangenheit in erster Linie auf Experimente zurückgreifen, die uns die Natur selbst zur Verfügung stellt, d. h. es wurde versucht, aus Veränderungen in der Nachkommenschaft auf erbliche Eigenschaften und deren Erbgänge zu schließen. Die beiden wichtigsten Methoden der klassischen Humangenetik hierfür waren die Zwillingsforschung und die Analyse von Familienstammbäumen. Allerdings stellt das internationale Humangenomprojekt, das um die Jahrtausendwende abgeschlossen wurde, eine Zäsur für die Humangenetik insgesamt dar: Im Rückblick war es nicht der Höhepunkt der Humangenetik, sondern vielmehr die Initialzündung für eine moderne, molekulare und ganzheitlich orientierte Humangenetik. Die notwendigen technischen Innovationen haben (zusammen mit den neuen Möglichkeiten der Datenverarbeitung) eine enorme Schubkraft entwickelt.

Die vorangegangenen Kapitel dieses Buches haben uns gezeigt, welche Entwicklung die moderne Genetik als Wissensgebiet in nur etwas mehr als 150 Jahren durchlaufen hat: In der 2. Hälfte des 19. Jahrhunderts standen die »Mendel’schen Gesetze« im Mittelpunkt – entdeckt an Erbsen im Klostergarten von Brünn. Sie markierten den Beginn der modernen Genetik – und am Anfang des 21. Jahrhunderts gelang die Entschlüsselung des menschlichen Genoms als bisheriger Höhepunkt. Die überraschend niedrige Zahl von »nur« ca. 21.000 Genen bei Menschen schärft allerdings den Blick auch für andere genetische Mechanismen, die den Komplexitätsgrad der Information erhöhen können. Die starken Übereinstimmungen der genomischen DNA-Sequenzen zwischen den Säugetieren im Allgemeinen, aber auch zwischen dem Menschen und seinen nächsten Verwandten, den Affen, wirft erneut die alte Frage auf, was denn den Menschen zum Menschen macht und ihn von den Affen unterscheidet (Abb. 15.1). Die Genetik kann heute einige neue Aspekte zur Antwort auf die Frage nach dem »Wesen des Menschen« beisteuern. In diesem Kapitel soll der Versuch gemacht werden, wichtige Ergebnisse der Genetik zur Anthropologie zusammenzutragen, wobei uns aber immer klar sein muss, dass die genetische Sicht auf den Menschen nur ein Ausschnitt aus dem Spektrum verschiedener Ansichten sein kann und die der Psychologie, Soziologie, Philosophie oder der Theologie nicht ersetzt, aber um interessante Facetten ergänzen kann.